KNAW

Research

The role of antibodies and Fc-gamma receptors in multiple sclerosis

Pagina-navigatie:


Update content


Title The role of antibodies and Fc-gamma receptors in multiple sclerosis
Period 11 / 2000 - 11 / 2004
Status Completed
Research number OND1295380
Data Supplier Website Stichting Vrienden MS Research

Abstract

Aim: To elucidate the role of antobodies against myelin and Fc-gamma receptors in the demyelinisation process that occurs during multiple sclerosis.

Abstract (NL)

Doel van het onderzoek: Het ophelderen van de rol van antilichamen tegen myeline en Fc-gamma-receptoren in het demyelinisatieproces dat optreedt tijdens multiple sclerose. Achtergrond van het onderzoek: Een van de belangrijkste kenmerken van multiple sclerose is het afbreken van myeline in de hersenen. Myeline is een vettige eiwitlaag die uitlopers van neuronen omhult; deze laag is erg belangrijk voor het functioneren en voor de bescherming van neuronen. In multiple sclerose wordt die laag afgebroken (demyelinisatie), het is tot nog toe onduidelijk hoe dat precies gebeurt. Het is bekend dat in het bloed en in de hersenvloeistof van (bepaalde groepen van) MS-patiënten antilichamen tegen myeline worden aangetroffen. Die antilichamen kunnen binden aan myeline, met als gevolg dat myeline kan worden afgebroken of beschadigd door een bepaald type witte bloedcellen (macrofagen). De interactie tussen de antilichamen en macrofagen verloopt via Fc-gamma-receptoren, die op de buitenkant van de macrofagen zitten. Er bestaan verschillende typen antilichamen en Fc-gamma-receptoren. De verschillende typen antilichamen en Fc-gamma-receptoren hebben verschillende eigenschappen, die in meerdere of mindere mate schadelijk kunnen zijn voor MS-patiënten. In dit onderzoek zal worden onderzocht welk type antilichamen, en welk type Fc-gamma-receptoren de grootste schade kunnen aanrichten aan myeline. Dat gebeurt onder andere met behulp van het muismodel voor MS (EAE). In muizen met EAE wordt nagegaan in welke mate de verschillende typen antilichamen in staat zijn demyelinisatie te verergeren, door deze antilichamen in te spuiten. Daarnaast zal gebruik worden gemaakt van muizen die de genen voor verschillende typen Fc-gamma-receptoren missen (Fc-gamma-receptor-knockout-muizen). Deze muizen kunnen geen Fc-gamma-receptoren maken. De gevoeligheid voor EAE en het ziekteverloop in deze Fc-gamma-receptor-knockout-muizen kan inzicht verschaffen in de invloed van Fc-gamma-receptoren op demyelinisatie. Verder zal in bloed en hersenvloeistof van MS-patiënten worden gekeken welke typen antilichaam aanwezig zijn. In hersenmateriaal van overleden mensen met MS zal worden gekeken welke Fc-gamma-receptoren in MS-laesies aanwezig zijn. Tevens zal worden onderzocht of er genetische verschillen in Fc-gamma-receptoren bestaan tussen MS-patiënten en gezonde controles. Bereikte resultaten: Voordat experimenten met Fc-gamma-receptor-knockout-muizen konden beginnen, moest eerst het EAE model in ons laboratorium worden opgezet. Dat is inmiddels gelukt. We zijn nu in staat EAE te verkrijgen in verschillende stammen muizen. Daarnaast kunnen we nu in de hersenen van muizen aantonen of er sprake is van ontstekingsverschijnselen en demyelinisatie. In het afgelopen jaar hebben we geprobeerd te achterhalen welke Fc-gamma-receptoren belangrijk zijn voor EAE. Muizen die het gen voor Fc-gamma-receptor I en III (Fc-gamma-RI en Fc-gamma-RIII) missen bleken minder gevoelig te zijn voor EAE. Na analyse van de hersenen bleek dat demyelinisatie en ontsteking veel minder waren dan in normale muizen. Inmiddels hebben we ook gezien dat muizen die alléén Fc-gamma-RIII missen net zo gevoelig zijn als normale muizen. Het lijkt er dus op dat Fc-gamma-RI erg belangrijk is voor de ontwikkeling van demyelinisatie en ontsteking in EAE. In een ander experiment hebben we muizen die EAE hadden, ingespoten met een antilichaam tegen myeline (anti-MOG-IgG2a) dat sterk bindt aan Fc-gamma-RI. Door het inspuiten van dat antilichaam werd de ziekte veel erger. Dit suggereert dat antilichamen van het type IgG2a die via Fc-gamma-RI binden aan witte bloedcellen ernstige schade kunnen aanrichten in de hersenen van dieren met EAE. Het DNA van 418 MS-patiënten en 515 controles is gescreend op de aanwezigheid van het DNA voor bepaalde vormen van Fc-gamma-receptoren. Er werd geen verband gevonden tussen de genen voor de Fc-gamma-receptoren en het optreden of het ziekteverloop van MS. Over dit onderzoek is een artikel geschreven. Er is een begin gemaakt met de analyse van humaan hersenweefsel. In hersenweefsel van overleden MS-patiënten wordt gekeken naar de aanwezigheid van verschillende typen Fc-gamma-receptoren. Verder wordt gekeken naar verschillende complementcomponenten. Dit zijn eiwitten waarvan wordt gedacht dat ze samen met antilichamen en Fc-gamma-receptoren erg veel schade kunnen aanrichten. Wij gaan onderzoeken of er in de hersenen van MS-patiënten aanwijzingen zijn voor schade die veroorzaakt wordt door Fc-gamma-receptoren en complement. We willen graag weten of er verschillen zijn tussen verschillende soorten MS-laesies (nieuwe en oude laesies).

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr. C.D. Dijkstra

Classification

A70000 Public health and health care
D21800 Immunology, serology
D23230 Neurology, otorhinolaryngology, opthalmology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation