KNAW

Research

Identification of non-structural complex I genes which are responsible for...

Pagina-navigatie:


Update content


Title Identification of non-structural complex I genes which are responsible for isolated mitochondrial complex I deficiency
Period 03 / 2002 - 07 / 2005
Status Completed
Research number OND1295682
Data Supplier Website Prinses Beatrix Fonds

Abstract

The predominant cause of a disturbed energy production in the mitochondria is a defect in one of the enzyme complexes playing a role in this process, complex I. This consists of minimally 46 subunits, which have to be assembled by assembly proteins. As yet it has not been known how many of these proteins there are and what their mechanism of action is. Recently we have found the first human complex I assembly protein. Understanding of how complex I is synthesized and which are the factors involved is essential to gain insight into the mechanisms leading to these diseases and moreover is a prerequisite to develop new diagnostic means and therapies. In only 40% of the cases complex I deficiency can be explained by a genetic abnormality in the genes encoding one of the subunits. In the other cases probably a defect occurs in the genes encoding the assembly proteins. In this project we will trace these gene defects through "complementary" studies. Through special cell techniques (chromosome transfer) all chromosomes will be introduced one by one in fibroblasts having a complex I defect. If this defect disappears we know that the correct genetic code of the defective gene is located on the introduced chromosome. Subsequently in the same way small parts of this chromosome will be introduced into defective cells. This will enable us to find ultimately the gene with the hereditary defect causing the disease. This knowledge may be used for rapid and directed genetic counseling and will simplify the diagnosis in patients with comparable abnormalities.

Abstract (NL)

Mitochondriën zijn de "energiecentrales" van een cel. Als er iets mis is met de mitochondriën kan een cel niet genoeg energie maken en daarom niet goed functioneren. Dit is een oorzaak van veel ziekten, zoals: neuromusculaire ziekten, diabetes, doofheid, hartaandoeningen. Deze erfelijke ziekten kunnen erger worden in de loop van de tijd en hebben vaak een fatale afloop. De meest voorkomende oorzaak van een gestoorde energieproductie in de mitochondriën komt door een defect in één van de enzymcomplexen die een rol spelen in dit proces, complex I. Dit complex bestaat uit minimaal 46 subeenheden, die in elkaar gezet moeten worden. Om deze subeenheden op een goede manier in elkaar te zetten zijn assemblage-eiwitten nodig. Er is tot nu toe niet bekend hoeveel van deze eiwitten er zijn en hoe ze werken. Recentelijk hebben we op onze afdeling het eerste menselijke complex I assemblage-eiwit gevonden. Begrip van hoe complex I gemaakt wordt en welke factoren daarbij betrokken zijn is essentieel om inzicht te krijgen in de mechanismen die leiden tot deze ziekten en is bovendien een vereiste om nieuwe diagnostische middelen en therapieën te ontwikkelen. Een complex I deficiëntie kan maar in 40% van de gevallen verklaard worden door een genetische afwijking in de genen die coderen voor één van de subeenheden. Waarschijnlijk komt in de resterende gevallen een defect voor in de genen die coderen voor de assemblage-eiwitten. In dit project zullen we door middel van "complementatie studies" deze gendefecten opsporen. Dit gaat als volgt: We hebben de beschikking over patiënten cellen (fibroblasten) die een complex I defect vertonen. Met speciale celtechnieken (chromosoomtransfer) gaan we in deze cellen één voor één alle chromosomen inbrengen. Als het complex I defect opgeheven wordt weten we dat de correcte genetische code van het defecte gen ligt op het chromosoom dat we ingebracht hebben. Vervolgens gaan we op een zelfde manier kleine stukjes van dit chromosoom in defecte cellen inbrengen. Volgens deze methode kunnen we uiteindelijk het gen vinden dat het erfelijke defect heeft dat de ziekte veroorzaakt. Deze kennis kan gebruikt worden om snel en gericht erfelijkheidsadvies te geven en zal de diagnose bij patienten met vergelijkbare afwijkingen vergemakkelijken.

Related organisations

Related people

Classification

A75000 Health education
D21300 Biochemistry
D21400 Genetics
D23200 Organs and organ systems
D23362 Pediatrics
D24200 Health education, prevention

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation