| De neuromusculaire overgang is een complexe structuur die zorgt dat een zenuwprikkel wordt overgedragen naar de bijbehorende spier. Onder normale, fysiologische omstandigheden resulteert dit in het samentrekken van de betreffende spier. Bij Myasthenia Gravis (MG) is deze impulsoverdracht van zenuw naar spier verstoord. De spier trekt niet of onvoldoende samen, wat leidt tot het belangrijkste symptoom van de ziekte: spierzwakte. Dit kan zich beperken tot oogspieren (oculaire MG), of zich uitbreiden tot ledemaat- en rompspieren (gegeneraliseerde MG). De oorzaak van MG is een afweerreactie die gericht is tegen het eigen lichaam (een 'auto-immuunziekte'). In MG worden specifieke antilichamen geproduceerd, gericht tegen ionkanalen in de spiermembraan, de acetylcholinereceptoren (AChR). Dierexperimenten, waarbij antilichamen van patiënten werden ingespoten bij proefdieren, bewezen dat deze antilichamen inderdaad verantwoordelijk zijn voor de ziekteverschijnselen, want die ingespoten dieren kregen MG. Bij ongeveer 10% van de patiënten met gegeneraliseerde MG worden echter géén antilichamen tegen AChRs gevonden. Recent onderzoek liet zien dat ook nog andere eiwitten vóórkomen ter hoogte van de neuromusculaire overgang. Deze eiwitten spelen een belangrijke rol in de productie en 'clustering' van de receptoren. Antilichamen tegen deze eiwitten kunnen dus ook myasthene symptomen veroorzaken. Dit geldt met name voor eiwitten die voor een deel uit de membraan steken, en dus toegankelijk zijn voor circulerende antilichamen. Deze hypothese werd recent bevestigd: in sera van patiënten met MG zonder antilichamen tegen AChR werden antilichamen tegen "muscle-specific kinase" (MuSK) aangetroffen. Dit is een receptor die inderdaad gelocaliseerd is in de spiermembraan ter hoogte van de neuromusculaire overgang. Er zijn nu dus patiënten met anti-MuSK antilichamen en met anti-AChR antilichamen. Het blijkt dat er nog steeds een groep MG patiënten overblijft waarbij nóch tegen de AChR, nóch tegen MuSK antilichamen aantoonbaar zijn. Wij denken dat deze MG patiënten antilichamen zouden kunnen hebben tegen de ErbB-receptor. Dit is net als MuSK een receptor in de spiermembraan. Deze receptoren reguleren waarschijnlijk de lokale productie van AChRs. De ErbB-receptoren zijn in detail gekarakteriseerd en worden bestudeerd in Nijmegen. In samenwerking met deze groep gaan we na of er in de sera van MG patiënten anti-ErbB-receptor antilichamen voorkomen. Met klinisch en elektrofysiologisch onderzoek zullen we de verschillen tussen de verschillende immuunvarianten van MG beschrijven. Dit is van belang voor het stellen van de diagnose, en om patiënten voor te lichten over prognose en reactie op diverse therapieën. Van de patiënten met anti-MuSK, en als ze gevonden worden van de patiënten met anti-ErbB antilichamen, zullen we immunologische en erfelijke factoren bepalen en vergelijken. Uit eerder onderzoek blijkt dat MG, met anti-AChR antilichamen, sterk is geassocieerd met één en hetzelfde HLA-type. De HLA genen regelen voor een belangrijk deel de functie van het afweersysteem. Daarnaast zullen we cytokinen (signaalstoffen van het afweersysteem) in het bloed van patiënten en hun familieleden onderzoeken. Dit levert informatie over de functionele kant van het afweersysteem, aangezien het een resultaat is van de samenwerking van vele genen binnen het afweersysteem, waaronder de HLA-genen. We betrekken familieleden bij dit deel van het onderzoek, omdat de behandeling van patiënten met immunosuppressiva (medicijnen zoals prednison of azathioprine) tot verstoring van deze proeven kan leiden. |
