| Sepsis en het multi-orgaanfalen ten gevolge van sepsis zijn geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit op een chirurgische intensive care. De afgelopen jaren is de incidentie van dit ziektebeeld gestegen en verwacht wordt dat door de vergrijzing en de uitbreidende technische mogelijkheden dit verder zal toenemen. Hoewel niet geheel duidelijk is wat precies de oorzaak is van sepsis, is een algemeen geaccepteerde gedachte dat de darm een cruciale rol speelt. Door hypoperfusie van het splanchnicus-gebied kan endotoxine vanuit het darmlumen transloceren en een ontstekingsreactie veroorzaken. Deze ontstekingsreactie tast de darmbarrière aan zodat een neerwaartse spiraal ontstaat, waarbij endotoxine en bacteriën toenemend transloceren, in de circulatie komen en sepsis wordt geïnitieerd. Daarnaast leidt de hypoperfusie van de darm tot een excessieve inflammatoire reactie op een tweede (mildere) stimulus (second hit), waardoor orgaanschade ontstaat. Neutralisatie van endotoxine in een vroeg stadium kan derhalve darmbarrièrefalen voorkomen en de ontstekingsreactie temperen, waardoor deze schadelijke gevolgen worden voorkomen. Lipoproteïnen vormen een belangrijk onderdeel van de natuurlijke afweer tegen endotoxine. Vooral triacylglycerol-rijke lipoproteïnen zoals very low density lipoproteins (VLDL) en chylomicronen kunnen endotoxine zeer effectief neutraliseren door binding van endotoxine aan apolipoproteïne B via lipopolysaccharide binding protein (LBP). Recent is aangetoond dat chylomicronen beter in staat zijn om endotoxine te binden via LBP dan HDL, LDL of VLDL. Bovendien hebben we in een pilotstudie laten zien dat vetrijke enterale voeding voor en direct na hemorragische shock bacteriële translocatie na 24 uur vermindert. Doel van het voorgestelde onderzoek is de lokale afweer tegen endotoxine te vergroten door de hoeveelheid triacylglycerol-rijke lipoproteïnen (met name chylomicronen) te verhogen via vetrijke enterale voeding. Door remming van de respons op endotoxine in een vroeg stadium kunnen de schadelijke gevolgen van endotoxinemie en de ontwikkeling van sepsis en orgaanschade worden voorkomen. Allereerst wordt in een hemorragische shock model bestudeerd wat het effect is van vetrijke enterale voeding op processen die van belang zijn bij het ontstaan van sepsis. Vervolgens wordt getracht in een galwegobstructiemodel en met behulp van apoB knock-out muizen het werkingsmechanisme te ontrafelen. In second hit modellen zal worden onderzocht of vetrijke enterale voeding de gevoeligheid van ontstekingscellen voor een tweede stimulus beïnvloedt. Vervolgens zal de verkregen kennis uit de dierexperimentele studies worden geïmplementeerd in patiëntenstudies. Voordat een studie opgezet wordt in patiënten met een hoog risico op sepsis met morbiditeit en mortaliteit als eindparameters, zal eerst worden onderzocht wat het effect van vetrijke voeding is op markers voor ontsteking en indirecte parameters voor darmbarrièrefunctie in homogene patiëntengroepen met een laag risico op sepsis. Resultaten verkregen uit dierexperimentele en patiëntenstudies zullen worden gebruikt voor de ontwikkeling van een preventieve therapie ter voorkoming van darmbarrièrefalen in het kader van sepsis. |
