| Late stralen-geïnduceerde vaatschade kan een ernstig probleem vormen voor patiënten die bestraald zijn voor kanker. Schade aan de kleine bloedvaatjes uit zich als kleine verwijde kronkelige bloedvaatjes (telangiectasiën), die ontsierend kunnen zijn als ze optreden in de huid en in de interne organen, en die bovendien kwetsbaar zijn. Zo kan er na bestraling voor prostaatkanker, ernstig anaal bloedverlies ontstaan door telangiectasiën in de endeldarm. Het mechanisme waarlangs deze telangiectasiën ontstaan is onbekend. Wel is het duidelijk dat de balans verstoord is tussen het aanmaken en het uitrijpen van nieuwe vaatjes, doordat de cellen van de vaatwand (endotheelcellen (EC)) niet goed meer functioneren. Onze werkhypothese is dat een goede functie van 2 belangrijke eiwitfamilies, TGF[beta] en Notch, essentieel is voor het adequaat vormen en intact houden van de kleine bloedvaatjes, en dat verstoring in de functie van deze eiwitfamilies direct betrokken is bij het ontstaan van stralen-geïnduceerde telangiectasiën. Dit wordt ondersteund door de gendefecten gevonden in de TGF[beta] familie of in Notch, bij enkele erfelijke ziektes met vergelijkbare vaatafwijkingen. Het doel van deze studie is om het mechanisme van stralen-geïnduceerde telangiectasiën te onderzoeken, en om te onderzoeken of er een gemeenschappelijk mechanisme is met de erfelijke vormen van kleine vaatschade. PLAN VAN AANPAK: 1) We zullen de functie van TGF[beta] en Notch meten in ECs na bestraling in een weefselkweekbakje. Vervolgens zullen we onderzoeken wat het effect is van een specifieke blokkade van deze genen, op stralen-geïnduceerde veranderingen in eigenschappen van de ECs. 2) We zullen muizen die een gendefect hebben in ALK1 (TGF[beta] familie) of Jagged1 (stimulus voor Notch) bestralen op de endeldarm, en de effecten op ECs analyseren in relatie tot hun vermogen adequate nieuwe bloedvaatjes te vormen. RELEVANTIE VOOR KANKERONDERZOEK : Kennis over het mechanisme van stralen-geïnduceerde telangiectasiën zou mogelijkheden kunnen bieden om een medicijn te ontwikkelen dat ontstaan van deze telangiectasien remt of voorkomt. Omdat kleine vaatschade een centrale rol zou spelen in het ontstaan van normale weefselschade na bestraling in het algemeen, zou interventie op dit niveau mogelijk veel bredere therapeutische consequenties kunnen hebben. |
