KNAW

Research

Function and regulation of the Ras-like GTPase Rheb in tuberous sclerosis

Pagina-navigatie:


Update content


Title Function and regulation of the Ras-like GTPase Rheb in tuberous sclerosis
Period 01 / 2005 - 12 / 2009
Status Completed
Research number OND1307061
Data Supplier Website KWF

Abstract (NL)

Tubereuze sclerose is een ziekte, die bij ongeveer 1 op de 6.000 tot 10.000 mensen voorkomt, en gekenmerkt wordt door goedaardige tumoren (hamartomen) in verscheidene weefsels. De symptomen van deze ziekte zijn divers en omvatten epilepsie, autisme en hartfalen. In een enkel geval ontstaan kwaadaardige tumoren, met name in de nier. Bij zeventig procent van de patienten is een defect in een van de twee TSC genen (TSC1 of TSC2) detecteerbaar. Deze genen zorgen voor de productie van twee eiwitten, die aan elkaar binden en cel groei remmen. Dit remmende effect wordt bereikt door de snelheid van eiwitsynthese negatief te beinvloeden. TSC1 en 2 doen dit door een remmend signaal naar een controle-eiwit, mTOR genaamd, te sturen. Dit controle eiwit mTOR ontvangt en integreert verschillende signalen en bepaalt vervolgens de snelheid van eiwit synthese en dus van celgroei. mTOR is ook in veel kwaadaardige tumoren geactiveerd en stimuleert daardoor de celgroei en celdeling. Remming van mTOR remt celdeling en momenteel worden klinische studies uitgevoerd naar de effecten van remming van mTOR op tumoren. De stoffen die hiervoor gebruikt hebben een zeer specifieke werking. In dit project willen we onderzoeken hoe het negatieve signaal van TSC1 en-2 mTOR remt. Het is momenteel niet duidelijk hoeveel en welke eiwitten daarbij betrokken zijn. Kort geleden werd een van de eiwitten die het signaal van TSC1 en 2 overbrengen naar mTOR geidentificeerd door genetische experimenten in de fruitvlieg. Het ontdekte eiwit, Rheb, is een GTPase. GTPases zijn een soort van schakelaar eiwitten, waarvan er verschillende in een cel voorkomen en een aantal betrokken is bij het ontstaan van tumoren. Aangezien ons lab juist deze groep van eiwitten al meer dan tien jaar bestudeeert, was het relatief eenvoudig voor ons om biochemisch te bewijzen dat het GTPase inderdaad betrokken is bij regulatie van mTOR. De volgende stappen in het onderzoek zijn de regulatie van TSC1, -2 en Rheb volledig in kaart te brengen en te bepalen welke eiwitten aan Rheb binden en daardoor geactiveerd worden. De eiwitten die aan TSC1, -2 of Rheb binden kunnen op verschillende manieren geidentificeerd worden, o.a. door massa spectrometrie. Elk van deze eiwitten zijn in principe mogelijke aangrijpingspunten voor therapie. Een derde doel van het project is te analyseren of Rheb nog andere functies heeft naast regulatie van mTOR. Als voorbeeld van zon functie kan gedacht worden aan de regulatie van cel-cel contacten. Deze worden mogelijk versterkt wanneer een cel TSC1 of 2 verliest en dit zou mede kunnen verklaren waarom de goedaardige tumoren in het geval van tubereuze sclerose niet snel overgaan in metastaserende tumoren.

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr. J.L. Bos
Project leader Dr.ir. F.J.T. Zwartkruis

Classification

A70000 Public health and health care
D21300 Biochemistry
D21500 Histology, cell biology
D23120 Oncology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation