KNAW

Research

Involvement of the chemokine receptor CXCR3 in the pathology of EAE

Pagina-navigatie:


Update content


Title Involvement of the chemokine receptor CXCR3 in the pathology of EAE
Period 11 / 2003 - 11 / 2004
Status Completed
Research number OND1309494
Data Supplier Stichting MS Research

Abstract

Chemokines and chemokine receptors are important regulators of leukocyte trafficking and immune response. Accordingly, intensive chemokine signalling has been observed in many inflammatory diseases. The chemokine system is highly specialised and could be a promising drug target candidate for these diseases. It is well established that chemokines and their receptors are also expressed in various diseases of the central nervous system (CNS), that range from multiple sclerosis and stroke to HIV encephalopathy. Thus inhibition of chemokine signalling in mice significantly reduces or even completely inhibits the clinical signs of EAE, an experimental model for MS. New MS therapies based on inhibition of chemokine signalling are therefore currently envisaged. CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP10) and CXCL11 (I-TAC) are chemokines that are prominently expressed in tissues affected by MS. These three chemokines activated the chemokine receptor CXCR3 that is present in both intrinsic glia as well as in infiltrating cells. Currently, little is known about the function of these chemokines in the pathology of EAE and MS. Since they attract CXCR3-expressing Th1 cells it is suggested that these chemokines regulate the infiltration of the MS brain by Th1 cells. Because this infiltration is a crucial event in the pathology of MS, various groups have suggested that interference with CXCR3 signalling would inhibit Th1 cell infiltration and thereby would be beneficial for the disease. This assumption has not been proven yet. Recently, we have found expression of CXCR3 in glial cells (microglia and astrocytes). It is therefore proposed that CXCR3, in addition to attracting Th1 cells to the brain, might be an important receptor in local neuroimmune signalling. Thus, CXCR3 is involved in the regulation of glial activity, a process that is of crucial importance in local inflammation observed in tissues affected by MS and EAE. In order to elucidate the function of CXCR3 in EAE, thereby looking at Th1 cell infiltration and glial activity, we intend to compare EAE in wild type and CXCR3 deficient mice.

Abstract (NL)

Doel van het onderzoek: Met behulp van muizen die de chemokine-receptor CXCR3 missen, wordt de rol van deze receptor bij het ziekteproces van de MS-achtige ziekte EAE onderzocht. Achtergrond van het onderzoek: Chemokines en chemokine-receptoren bepalen in belangrijke mate het aantrekken van witte bloedcellen bij immuunreacties. Hierdoor spelen chemokines een belangrijke rol in de meeste ontstekingsziekten en het remmen van deze chemokines zou van therapeutisch belang kunnen zijn. Het is bekend dat chemokines en chemokine-receptoren ook een rol spelen bij ziekten van het zenuwstelsel zoals MS, de ziekte van Alzheimer en hersenbloedingen. Remming van de effecten van sommige chemokines vertraagt en onderdrukt de klinische verschijnselen van de MS-achtige ziekte EAE in muizen. Mogelijke toekomstige therapie├źn voor MS, gebaseerd op remming van chemokines liggen dus in het vooruitzicht. De chemokines CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP10) and CXCL11 (I-TAC) zijn in hoge mate aanwezig in MS-weefsel. Deze drie chemokines activeren de chemokine-receptor CXCR3, die zowel aanwezig is in een bepaald type hersencellen (gliacellen) als in witte bloedcellen die de hersenen binnendringen. Er is echter nog weinig bekend over de rol van deze chemokines bij het ziekteproces van EAE en MS. Omdat ze een bepaald type witte bloedcellen, Th1-cellen (die CXCR3 bevatten), aantrekken wordt gesuggereerd dat deze chemokines het binnendringen van Th1-cellen in de hersenen en ruggenmerg stimuleren. Dit binnendringen is een belangrijke stap in het ziekteproces van MS en het zou kunnen, dat blokkering van CXCR3 het binnendringen van Th1-cellen remt, wat een onderdrukking van de ontwikkeling van MS zou kunnen inhouden. Deze aanname moet echter nog bewezen worden. Om de rol van CXCR3 in het binnendringen van T-cellen en plaatselijke ontsteking bij het ziekteproces van EAE te onderzoeken zullen we het proces van EAE vergelijken in muizen die wel en niet CXCR3 maken.

Related organisations

Related people

Researcher M. Hensens
Project leader Prof.dr. H.W.G.M. Boddeke

Classification

A70000 Public health and health care
D21700 Physiology
D21800 Immunology, serology
D23230 Neurology, otorhinolaryngology, opthalmology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation