KNAW

Research

Histone deacetylase mediated regulation of survival motor neuron gene...

Pagina-navigatie:


Update content


Title Histone deacetylase mediated regulation of survival motor neuron gene expression: a new therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis
Period 01 / 2005 - 01 / 2007
Status Completed
Research number OND1309825

Abstract

- Background. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is characterised by progressive degeneration of motor neurons in brain and spinal cord leading to muscle weakness. ALS is generally believed to be a multifactorial disease. There is substantial evidence for a genetic contribution to the pathogenesis of sporadic ALS. In a previous study of ALS patients in the Netherlands, we found that genotypes of the survival motor neuron (SMN) gene that produce less SMN protein increase susceptibility and severity of ALS. HDAC inhibitors such as valproic acid (VPA) increase SMN protein levels in vitro. - Hypothesis. VPA or other HDAC inhibitors could extend survival of patients with ALS. - Objectives. (1) To investigate the effect on survival of the HDAC inhibitor VPA in patients with ALS in a randomised placebo-controlled trial. (2) To monitor SMN protein expression and the potency of HDAC inhibitors to increase SMN protein levels using blood samples and fibroblasts obtained from patients participating in the trial. (3) To explore the neuroprotective mechanisms of HDAC mediated regulation of SMN gene expression in compound transgenic mice carrying both the human G93A mutated SOD1 gene and the human SMN2 gene. - Methods and study design. (A) The effect on survival and safety of the HDAC inhibitor VPA will be investigated in patients with ALS in a randomised placebo-controlled trial. The SMN protein level profile in relation to the SMN genotype as well as the potency of VPA to increase SMN protein levels in patients will be monitored before and at various points during the trial, both at the mRNA and protein level. (B) The clinical effect and pathogenic molecular mechanisms involved in HDAC mediated regulation of SMN gene expression will be investigated in compound G93A-hSOD1/SMN2 transgenic ALS mice. - Expected results. The results of our research proposal may establish better treatment for patients with ALS. A better understanding of the neuroprotective effect of HDAC inhibitors may also be of benefit for the treatment of other motor neuron diseases (such as SMA) or other neurodegenerative diseases.

Abstract (NL)

Amyotrofische lateraal sclerose (ALS) is een ernstige aandoening van de motorische zenuwcellen in het ruggenmerg en de hersenen. Het aantal mensen dat ALS krijgt neemt toe met de leeftijd. ALS komt vooral voor bij mensen van 50 jaar en ouder. De ziekte begint met zwakte van de ledematen of van de spieren van de mond en de keel. Dit laatste leidt tot articulatie- en slikstoornissen. Uiteindelijk raakt men tortaal verlamd. Vijftig procent van de mensen overlijdt binnen 3 jaar na het ontstaan van de eerste symptomen, meestal door zwakte van de ademhalingsspieren. Tot op heden is de enige effectieve medicamenteuze therapie riluzole. Riluzole verlengt de overleving echter slechts met 3 tot 6 maanden, terwijl er geen effect op de kwaliteit van leven of andere symptomen van de ziekte kon worden aangetoond. Daarom zijn onze onderzoeksgroep en die van anderen voortdurend bezig te onderzoeken of betere medicijnen of een combinatie van medicijnen leiden tot een effectievere therapie. Onlangs hebben wij, in een eerder project gefinancierd door het Prinses Beatrix Fonds, gevonden dat er een gen bestaat dat de vatbaarheid voor het krijgen van ALS en het ziektebeloop beïnvloedt. Dit gen is het zogenaamde 'survival motor neuron (SMN) gen'. Gezonde personen beschikken over twee vormen van dit gen, het zogenaamde SMN1 gen en het SMN2 gen. Van elk van deze genen kunnen meerdere kopieën voorkomen. Uit onderzoek blijkt dat patiënten met ALS een gunstiger prognose hebben naarmate zij over meer kopieën van deze genen beschikken. Dit komt waarschijnlijk doordat het SMN eiwit dat gemaakt wordt door deze genen een beschermende werking heeft op de motorische zenuwcellen. Van bepaalde medicijnen (histone deacetylase (HDAC) inhibitoren) is bekend dat ze in staat zijn om de SMN eiwitproductie te verhogen. Dit is al eerder aangetoond bij een andere ziekte, namelijk spinale spieratrofie, een erfelijke ziekte van motorische zenuwcellen op de kinderleeftijd. Spinale spieratrofie wordt veroorzaakt door het geheel ontbreken van het SMN1 gen waardoor nog maar heel weinig SMN eiwit wordt aangemaakt. Inmiddels hebben we aangetoond dat het mogelijk is om ook bij mensen met het SMN1 gen, zoals ALS patiënten, de aanmaak van het SMN eiwit te verhogen. Een van deze HDAC inhibitoren is valproïnezuur, een medicijn dat al 30 jaar gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie. In ons project willen we onderzoeken of valproïnezuur een gunstig effect heeft op het beloop van ALS. Dit willen we doen in een zogenaamde "trial" waaraan ongeveer 200 patiënten zullen deelnemen. De ene helft van de patiënten zal behandeld worden met valproïnezuur en de andere helft met een placebo (een medicijn waar de werkzame stof niet in zit). Door het ziektebeloop in beide groepen te vergelijken zal het effect van valproïnezuur aangetoond kunnen worden.

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr. L.H. van den Berg
Project leader Dr. F.L. van Muiswinkel

Classification

A34800 Drugs and pesticides
A70000 Public health and health care
D21400 Genetics
D23230 Neurology, otorhinolaryngology, opthalmology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation