| Title | Proteomics in Alzheimer's disease |
|---|---|
| Period | 11 / 2004 - 10 / 2006 |
| Status | Completed |
| Research number | OND1310202 |
| Data Supplier | Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek ISAO |
| In their search for a treatment method for Alzheimer's disease, or at least an alleviation of its symptoms, Dr. van Leeuwen of the Netherlands Institute for Brain Research and Dr. Marcus of the Ruhr Universität Bochum work with transgenic mice as an animal model. However, most groups of transgenic mice are breeded for rare forms of the disease, caused by heritable mutations; for the most common form of the disease (the 'sporadic' one) no animal model is available. More suitable mice models are therefore desirable. In 1998 Van Leeuwen discovered a new type of muation. On the basis of molecular reading errors, transcripts (mRNA) may arise in which two nucleotides are missing. If these trancripts are translated in the +1 reading frame and the proteins do not decompose, they may accumulate. Indeed this appeared to be the case: in the characteristics of the disease (among other things neurofibrillary tangles and neuritic plaques) of all Alzheimer patients two of these '+1 proteins', i.e. ubiquitin B+1 and amyloid precursor protein+1 (UBB+1 and APP+1) have been found. Meanwhile the researchers have demonstrated that UBB+1 inhibits the action of the proteasome. The proteasome is involved in the enzymatic decomposition of many (aberrating) proteins. A not well functioning ubiquitin-proteasome system may be one of the causes that eventually nerve cells become less active and even die. Recently the Nobel Prize for Chemistry has been awarded to three researchers for the discovery of this system. Also other research groups are currently involved in this and recently the hypothesis has been formulated that UBB+1 may be an important chain in the neurotoxicity of the beta-amyloid protein (present in plaques). The discovery of UBB+1 is considered to be an important step to gain more insight into the neuropathogenesis of Alzheimer's disease. The available group of transgenic UBB+1 mice is very useful for further research into this disease. It is the first experimental animal model with a genetically encoded, chronic inhibition of the ubiquitin-proteasome system. Within the framework of this project Van Leeuwen and Marcus wish to study the influence of UBB+1 via a proteomic approach and compare the data of the control transgenic mice with those of post-mortem brain tissue of Alzheimer and control patients. They are searching for proteins which, due to transgenic overexpression of the UBB+1 protein in mouse brain, a contribute to the complex neuropathogenic processes involved in Alzheimer's disease. |
| Bij hun zoektocht naar een behandelingsmethode voor de ziekte van Alzheimer, of tenminste een verlichting van de symptomen ervan, werken Dr. Fred van Leeuwen van het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek en Dr. Katrin Marcus van de Ruhruniversität Bochum met een diermodel - namelijk transgene muizen. Echter, de meeste groepen transgene muizen werden gefokt voor zeldzame vormen van de ziekte, veroorzaakt door overerfbare mutaties; voor de meest voorkomende vorm van de ziekte (de 'sporadische') is geen proefdiermodel voorhanden. Geschiktere muizenmodellen zijn derhalve gewenst. In 1998 ontdekte Van Leeuwen een nieuw type mutatie. Op grond van moleculaire leesfouten kunnen er transcripten (= boodschapper of 'messenger RNA') ontstaan die twee nucleotiden (= bouwstenen) missen. Wanneer deze transcripten worden vertaald in het +1 leesraam en de hieruit ontstane eiwitten niet worden afgebroken, kunnen zij accumuleren. Dat bleek inderdaad het geval: in de karakteristieke kenmerken van de ziekte (o.a. neurofibrillaire tangles en neuritische plaques) van alle Alzheimerpatiënten werden twee van deze '+1 eiwitten', namelijk ubiquitine B+1 en amyloid-precursor proteïne+1 (UBB+1 en APP+1) aangetroffen. De onderzoekers hebben inmiddels aangetoond dat UBB+1 de werking van het proteasoom remt. Het proteasoom is betrokken bij de enzymatische afbraak van veel (afwijkende) eiwitten. Een minder goed functionerend ubiquitine-proteasoom systeem kan ertoe bijdragen dat uiteindelijk zenuwcellen minder actief worden en zelfs doodgaan. Recentelijk is voor de ontdekking van dit systeem de Nobelprijs Scheikunde 2004 toegekend aan drie onderzoekers. Ook andere onderzoeksgroepen houden zich momenteel bezig met dit onderzoek en onlangs werd een hypothese opgesteld dat UBB+1 een belangrijke schakel zou kunnen zijn in de neurotoxiciteit van het beta-amyloid eiwit (aanwezig in plaques). De ontdekking van UBB+1 wordt beschouwd als een belangrijke stap om meer inzicht te krijgen in de neuropathogenese van de ziekte van Alzheimer. De nu beschikbare groep van transgene UBB+1 muizen is een erg waardevol instrument voor verder onderzoek naar deze ziekte. Het is het eerste proefdiermodel met een genetisch gecodeerde, chronische remming van het ubiquitine-proteasoom systeem. Binnen het kader van dit project willen Van Leeuwen en Marcus via een proteomische benadering (= eiwitanalyse) de invloed van het UBB+1 onderzoeken en de gegevens van de controle transgene muizen vergelijken met die van menselijk post-mortem hersenweefsel van Alzheimer- en controlepatiënten. Zij zijn op zoek naar eiwitten die, als gevolg van transgene overexpressie van het UBB+1 eiwit in muizenhersenen, een bijdrage leveren aan de complexe neuropathogene processen betrokken bij de ziekte van Alzheimer. |
| Secretariat | Netherlands Institute for Neuroscience NIN (KNAW) |
|---|---|
| Financier | International Foundation Alzheimer's Research (ISAO) |
| Project leader | Dr. F.W. van Leeuwen |
|---|
| A70000 | Public health and health care |
|---|---|
| D21300 | Biochemistry |
| D21400 | Genetics |
| D23230 | Neurology, otorhinolaryngology, opthalmology |
Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation