| Het ontstaan van kanker is het gevolg van veranderingen in het genetisch materiaal, het DNA van een cel. De meest voorkomende verandering is in het p53 gen, zodanig dat het p53 eiwit niet meer zijn juiste functie kan uitoefenen. P53 is een tumor suppressor eiwit, dat wil zeggen dat het p53 eiwit het ontstaan van tumoren remt. In ongeveer de helft van alle tumoren is het p53 eiwit zelf kapot. Maar ook in de andere helft kan het p53 eiwit zijn functie niet meer uitvoeren, bijvoorbeeld omdat een ander eiwit gaat binden aan het p53 eiwit waardoor de activiteit van p53 wordt geremd. Een voorbeeld daarvan is het Mdmx eiwit dat wij enkele jaren geleden ontdekt hebben. Wij hebben recent gevonden in een muis model dat het Mdmx eiwit inderdaad de vorming van tumoren kan stimuleren door de activiteit van p53 te onderdrukken. Bovendien is er een groot aantal menselijke tumoren, met name carcinomen, onderzocht waaruit bleek dat in 20-30% van sommige soorten kanker meer van het Mdmx aanwezig is dan in normale cellen. In dit project willen we meer te weten komen over een mogelijk rol van Mdmx in ontstaan van sarcomen, over de functie van Mdmx in tumor ontwikkeling, en over de manier waarop het Mdmx eiwit zelf gereguleerd wordt. We hebben al ontdekt dat er verschillende vormen van het Mdmx eiwit zijn, en dat die verschillende vormen mogelijk verschillend het ontstaan van tumoren beinvloeden. De nieuwe, kortere vorm van het eiwit, lijkt beter in staat om de functie van p53 te remmen en mogelijk dus tumorgroei te stimuleren. Om dit verder te onderzoeken willen we in een groot aantal menselijke tumoren, met name sarcomen, de hoeveelheid van Mdmx en van deze korte vorm van Mdmx bepalen, en dit te koppelen aan andere eigenschappen van de tumor, bijvoorbeeld of het meer voorkomt in een kwaadaardige dan in een goedaardige tumor. Tevens zal onderzocht worden of de veranderde aanwezigheid van Mdmx van invloed is op de overleving van de patient. Complementair aan de analyse van tumoren zal de functie van deze korte Mdmx vorm onderzocht worden, op twee manieren. Ten eerst door zelf dit Mdmx eiwit in te brengen in cellen waarin het bijna niet aanwezig is. Ten tweede zullen we juist de aanwezigheid van dit Mdmx eiwit te verminderen in tumor cellen waarin het veel aanwezig is. In beide gevallen zullen de veranderingen in groei eigenschappen van de cellen onderzocht worden, bijvoorbeeld de mogelijkheid om tumoren te vormen in muizen. Als laatste onderdeel zullen we onderzoeken hoe de activiteit van Mdmx wordt gereguleerd. Kleine veranderingen aan het Mdmx eiwit kunnen ervoor zorgen dat het eiwit heel snel wordt afgebroken, of juist niet goed wordt afgebroken. Dat heeft effect op de hoeveelheid Mdmx eiwit in de cel, en dus op de activiteit. Omdat Mdmx een belangrijke functie heeft in de groei van cellen willen we meer begrijpen over de manieren waarop de hoeveelheid Mdmx in de cel gereguleerd wordt. Met de resultaten uit dit onderzoek hopen we meer te begrijpen over de functie van Mdmx in het ontstaan van tumoren, waardoor uiteindelijk mogelijk ook behandelingen van tumoren met veranderde Mdmx aanwezigheid aangepast kan worden voor een beter resultaat. |
