Longkanker is een veel voorkomende kanker, waarbij met name uitgezaaide vormen lastig te genezen zijn met de huidige middelen. De overlevingskans van patienten met de meest voorkomende vorm van longkanker, het niet-kleincellig long carcinoom (NSCLC in het engels), gemeten na 5 jaar is minder dan 15% en dit type tumor is vaak resistent tegen klassieke chemotherapie. Het ontwikkelen van nieuwe en betere behandelingsmethoden is noodzakelijk. Onderzoek heeft aangetoond dat antikankermiddelen tumorcellen kunnen doden middels de activatie van een genetisch bepaald zelfmoordprogramma, apoptosis genoemd. In eerdere studies hebben wij gevonden dat in NSCLC de activatie van een belangrijk eiwit bij het ten uitvoer brengen van apoptosis, caspase-9 genaamd, geremd is. Onze hypothese is nu dat medicijnen die deze blokkade kunnen opheffen en/ of caspase-9 activatie kunnen omzeilen succesvol zullen zijn bij het doden van NSCLC cellen en mogelijk een nieuwe en betere behandeling voor deze ziekte zal opleveren. Twee nieuwe veelbelovende antikankermiddelen komen hiervoor in aanmerking: Bortezomib en TRAIL. Bortezomib is een stof die de eiwitafbraak in kankercellen verstoord door te binden aan het proteasoom, de moleculaire machinerie verantwoordelijk voor de gereguleerde afbraak van eiwitten. We gaan onderzoeken of deze stof caspase-9 activatie in NSCLC kan herstellen. TRAIL is een eiwit dat door binding aan receptoren op de celmembraan van kankercellen apoptosis kan activeren via een mechanisme waarbij caspase-9 niet noodzakelijk is. Onze eerste experimenten hebben aangetoond dat de twee stoffen inderdaad een sterk celdodende werking hebben bij longkankercellen, waarbij ze bovendien elkaars kankerceldodende werking sterk vergroten en synergie optreed: het gezamelijke effect is groter dan de som van het effect van de twee stoffen appart. In dit projectvoorstel zullen verder de combinatie vandeze twee nieuwe veelbelovende middelen testen voor hun effectiviteit bij longkanker. We zullen de optimale dosering en volgorde van toediening van deze stoffen bepalen in NSCLC cellen, waarbij tevens hun werkingsmechanisme bestudeerd zal worden. Dit zal verder uitwijzen of onze hypothese dat het opheffen van de apoptosis blokkade bijdraagt aan het strek dodende effect van de behandeling. Bovendien hopen we in kaart te brengen welke eiwitten en mechanismen de effectiviteit van de behandeling bepalen. Vervolgens gaan we bortezomib en TRAIL testen in muismodellen omdat dit een beter test systeem is om de werkzaamheid van de therapie bij mensen te kunnen voorspellen. Hierbij zal waardevolle informatie verkregen worden over de optimale wijze van toediening bij patienten. Het is de bedoeling binnen het kader van deze aanvraag een klinische studie te doen bij NSCLC patienten. Het voorgestelde onderzoek is een samenwerking tussen het VU medisch centrum (VUmc) en het Universitair medisch centrum Groningen (UMCG), waarbij expertise t.a.v. longkanker en apoptosis van het VUmc gekoppeld wordt aan TRAIL expertise aanwezig in het UMCG. TRAIL wordt geproduceerd in het UMCG en bortezomib wordt geleverd door Millenium Pharmaceuticals Inc, USA.
Onderzoek gestaakt. |
