KNAW

Onderzoek

De invloed van extracellulaire matrix pathologie op spierfunctie;...

Pagina-navigatie:


Wijzig gegevens


Titel De invloed van extracellulaire matrix pathologie op spierfunctie; Ehlers-Danlos syndroom als model
Looptijd 07 / 2006 - onbekend
Status Afgesloten
Onderzoeknummer OND1317946
Leverancier gegevens ZONMW

Samenvatting

De afgelopen jaren is er geleidelijk meer aandacht gekomen voor de extracellulaire matrix als actieve speler in het functioneren van het orgaan waarin de extracellulaire matrix zich bevindt, zoals nier, huid, gewrichten en ook spier. Tevoren werden spierziekten beschouwd als aandoeningen van uitsluitend de spier zelf: de celkern, intracellulaire organellen of spiermembraan. Sinds de tweede helft van de jaren negentig van de vorige eeuw bleken enkele spierziekten (Bethlem myopathie, Ullrich congenitale spierdystrofie) veroorzaakt te worden door een deficiënt extracellulair eiwit, collageen 6). Deze ontwikkelingen leidden tot een nieuw perspectief op extracellulaire matrix eiwitten bij spierziekten. In het huidige project keren we dit perspectief om: startend vanuit een veel voorkomende ziekte van de extracellulaire matrix (Ehlers-Danlos syndroom, EDS, prevalentie: 1/5000) onderzoeken we de spierfunctie. Ten eerste (vide supra), omdat deficiënties van eiwitten van de extracellulaire matrix oorzakelijke factor voor een aantal spierziekten zijn en we dus op basis hiervan afwijkende spierfuncties bij patiënten met EDS, een ziekte van de extracellulaire matrix, verwachten. Ten tweede, vanwege onze klinische ervaring dat EDS patiënten over spierzwakte en inspanningsintolerantie klagen: patiënten die naar ons verwezen werden in verband met spierklachten bleken bij nader onderzoek te lijden aan EDS. Ten derde zijn klachten van spierpijn, snelle spiervermoeidheid en spierzwakte beschreven als symptomen van EDS. Achtergrond De afgelopen jaren is er geleidelijk meer aandacht gekomen voor de extracellulaire matrix als actieve speler in het functioneren van het orgaan waarin de extracellulaire matrix zich bevindt, zoals nier, huid, gewrichten en ook spier. Tevoren werden spierziekten beschouwd als aandoeningen van uitslu De doelstelling van het project is de invloed van extracellulaire matrix pathologie op spierfunctie te bestuderen met het Ehlers-Danlos syndroom (EDS) als model. Dit wordt gedaan op verschillende niveau's bij zowel mensen als muizen met een deficiëntie van een eiwit van de extracellulaire matrix. Bij een veel voorkomende ziekte van de extracellulaire matrix, EDS, (prevalentie: 1/5000) wordt de spierfunctie onderzocht. Ten eerste omdat deficiënties van eiwitten van de extracellulaire matrix oorzakelijke factor voor een aantal spierziekten zijn en we dus op basis hiervan afwijkende spierfuncties bij patiënten met EDS, een ziekte van de extracellulaire matrix, verwachten (Jobsis 1996, Jobsis 1999, Camacho 2001). Ten tweede, vanwege onze klinische ervaring dat EDS patiënten over spierzwakte en inspanningsintolerantie klagen. Ten derde zijn klachten van spierpijn, snelle spiervermoeidheid en spierzwakte -zij het incidenteel- beschreven als symptomen van EDS (Bertin 1989). Het onderzoek zal antwoord geven op de specifieke vraag naar de aard en omvang van spierafwijkingen bij de genetisch gedefinieerde groep Ehlers-Danlos (EDS) patiënten ten gevolge van een Tenascine-X mutatie. Het onderzoek zal daarmee bijdragen aan inzicht in het functioneren en behandelen van EDS patiënten. Daarnaast zal in het algemeen het inzicht in de betekenis van extracellulaire matrix eiwitten voor de spierfunctie bij mens en muis toenemen. De klinische toepasbaarheid van ons onderzoek is het in kaart brengen en duiden van een scala aan spierklachten van patiënten met een extracellulaire matrix aandoening, die wij weliswaar op biochemisch niveau kunnen begrijpen, maar die nooit eerder systematisch onderzocht zijn. De eerste stap in behandeling van klachten is immers de erkenning van die klachten door de arts als symptomen van de betreffende aandoening. Zolang spierklachten bij patiënten met een extracellulaire matrix aandoening niet onderzocht en erkend zijn, zal een behandelende arts daar niet naar vragen, en zal er vervolgens ook geen behandeling kunnen worden gestart De ziekte Het Ehlers-Danlos Syndroom (EDS) is een veel voorkomende aandoening van de extracellulaire matrix met een prevalentie van 1 op 5000. EDS is een fenotypisch en genetisch heterogene ziekte, bestaande uit een groep van minstens 6 gerelateerde aandoeningen met als gemeenschappelijk kenmerk hypermobiliteit van gewrichten en hyperextensibele huid (Beighton 1998). Voor elk van die 6 EDS typen zijn klinisch diagnostische criteria (Villefranche criteria) geformuleerd (Beighton 1998). Het klassieke type EDS is geassocieerd met een collageen V defect en erft autosomaal dominant over. Een recent in het UMC St Radboud beschreven EDS subgroep is het gevolg van een autosomaal recessive Tenascine-X mutatie (Schalkwijk 2001). Haplo-insufficientie van deze Tenascine-X mutatie leidt tot het hypermobiele fenotype EDS (Zweers 2003). Tenascine-X wordt in de spier geproduceerd door fibroblasten en vormt binnen de extracellulaire matrix verbindingen met andere eiwitten, waaronder de integrines.

Betrokken organisaties

Penvoerder Afdeling Neurologie (RU)
Financier ZonMw

Betrokken personen

Classificatie

A70000 Volksgezondheid en gezondheidszorg
D23210 Huid- en geslachtsziekten, reumatologie, orthopedie

Omhoog
Ga terug naar de inhoud
Ga terug naar de site navigatie