KNAW

Research

Calcium and phosphoinositides in the control of podosome formation and tumor cell invasion

Pagina-navigatie:


Update content


Title Calcium and phosphoinositides in the control of podosome formation and tumor cell invasion
Period 01 / 2010 - unknown
Status Current
Research number OND1325115
Data Supplier Website KWF

Abstract (NL)

Invasie en metastasering, het verspreiden van kanker cellen vanuit de primaire tumor naar andere organen, is de belangrijkste oorzaak van overlijden ten gevolge van kanker. Pogingen om invasie en metastasering te blokkeren richten zich veelal op het remmen van. z.g.n.matrix metalloproteases (MMPs), enzymen die worden uitgescheiden door de tumor cel en deze in staat stellen om zich door weefsels heen te bewegen. Helaas blijkt in veel gevallen deze behandeling weinig effectief. Een reden hiervoor kan zijn dat tumor cellen in staat blijken om deze MMP remmers te omzeilen door hun manier van voortbewegen (migratie) aan te passen. Om dit soort ontsnappings mechanismen te voorkomen richten wij ons op het actomyosine cytoskelet, de basale bewegingsmachinerie van een tumor cel, noodzakelijk voor alle vormen van migratie. Wij hebben recent gevonden dat het eiwit TRPM7 betrokken is bij de regulatie van migratie en invasie in gekweekte cellen. Over-expressie of activatie van TRPM7 geeft aanleiding tot de vorming van invadopodia, cytoskelet structuren karakteristiek voor metastaserende kanker cellen. TRPM7 is een bifunctioneel eiwit: het is een ionkanaal wat calcium de cel binnen laat, maar het heeft ook een kinase domein waarmee het cytoskelet eiwitten kan fosforyleren, op een calcium-afhankelijke manier. Onze hypothese is hier, dat de kanaal- en kinase functies van TRPM7 tesamen maken dat het eiwit een 'master-regulator' is van invasie. Inderdaad bleek uit genetische analyse van een set van ~250 humane borstkanker gevallen, dat hoge expressie van TRPM7 sterk samenhangt met een slechte prognose. Voordat we met zekerheid kunnen beweren dat TRPM7 een belangrijke regelfunctie heeft bij uitzaaingen moet er echter nog veel werk gebeuren. We plannen proeven waarbij de activiteit van TRPM7 in tumor cellen worden geremd/verhoogd om effecten op invasie en metastasering te onderzoeken. Dit zal worden bepaald in weefselkweek, maar ook door invasie/metastasering van deze (gemanipuleerde) kanker cellen in een muizen model te meten. We gaan in detail bestuderen welke rol calcium instroom door TRPM7 heeft in deze processen. Bovendien gaan we bekijken hoe het komt dat TRPM7 expressie leidt to de vorming van invadopodia. We hebben al gevonden dat TRPM7 een complex van eiwitten rondom zich verzamelt, waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij invasie en metastasering van tumor cellen. Het effect van TRPM7 activatie/inactivatie op deze metastase eiwitten zal worden onderzocht. We maken hierbij gebruik van een combinatie van de nieuwste biofysische en moleculair-biologische technieken. Het is recent duidelijk geworden dat tumoren soms al in een heel vroeg stadium van de ziekte kunnen uitzaaien. Daarom is het van het hoogste belang dat artsen al vroeg kunnen inschatten of een tumor kwaadaardig is. We hopen dat dit werk zal leiden tot identificatie van marker-eiwitten die daarvoor bruikbaar zijn. Ook verwachten we dat onze studies meer inzicht geven in hoe tumor cellen bewegen en de rol van TRPM7 hierbij, hetgeen mogelijkheden biedt voor het ontwikkelen van nieuwe therapie├źn.

Related organisations

Related people

Project leader Dr. K. Jalink
Project leader Dr. F.N. van Leeuwen

Classification

D21300 Biochemistry
D21500 Histology, cell biology
D23120 Oncology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation