KNAW

Research

Preclinical validation of chemical inhibitors of poly(ADP-ribose)...

Pagina-navigatie:


Update content


Title Preclinical validation of chemical inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in conditional mouse models for BRCA-associated breast cancer
Period 01 / 2007 - 12 / 2011
Status Completed
Research number OND1325129
Data Supplier Website KWF

Abstract (NL)

De keuze voor specifieke vormen van chemotherapie is tot op heden steeds gebaseerd op effectiviteitstudies in alle vormen van borstkanker, zonder selectie voor bepaalde tumortypen. Gedurende de laatste decennia heeft ons voortschrijdende inzicht in de biologie van borstkanker geleid tot de ontwikkeling van therapeutica die zijn gericht tegen specifieke vormen van borstkanker. Voorbeelden hiervan zijn tamoxifen voor de behandeling van oestrogeen receptor-positieve borsttumoren, en trastuzumab tegen HER2-positieve borstkanker. Vrouwen met een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen hebben een sterk verhoogd risico op borstkanker en eierstokkanker ten gevolge van volledig verlies van BRCA1- of BRCA2-functie. The centrale rol van BRCA1 en BRCA2 in de reparatie van DNA suggereert dat BRCA deficiënte tumoren extra gevoelig zijn voor chemotherapeutica die DNA breuken veroorzaken. Inderdaad is recentelijk aangetoond dat gekweekte BRCA deficiëntie cellen zeer gevoelig zijn voor chemische remmers van poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), een belangrijk enzym voor de reparatie van DNA schade. Wij hebben conditionele muismodellen ontwikkeld voor BRCA1- en BRCA2-geassocieerde borstkanker. Deze muismodellen ontwikkelen spontane borsttumoren die sterk lijken op de BRCA1/2 tumoren bij de mens. Onze eerste interventiestudies in het BRCA1 muismodel geven aan dat de BRCA1 tumoren veel gevoeliger zijn voor cisplatin (gemiddelde tijd tot recidief ongeveer 50 dagen) dan voor docetaxel (gemiddelde tijd tot recidief ongeveer 15 dagen). In dit project willen we onze conditionele BRCA1 en BRCA2 muismodellen gebruiken voor het valideren en optimaliseren van tumorinterventie strategieën gebaseerd op de klinische PARP remmer KU-59436. Plan van aanpak We zullen de volgende studies verrichten: Bepaling van de in vitro cytotoxiciteit van PARP remming (alleen en in combinatie met cytostatica) in cellijnen afgeleid van BRCA1-deficiente muizentumoren. Bepaling van de veiligheid van de PARP remmer KU-59436 (alleen en in combinatie met cytostatica) in Brca1 en Brca2 heterozygote muizen. Bepaling van de antitumor activiteit van PARP remming (alleen en in combinatie met cytostatica) in onze muismodellen voor BRCA1- en BRCA2-geassocieerde borstkanker. Bestudering van in vivo resistentie tegen de PARP remmer KU-59436 via moleculaire analyse van gevoelige en resistente tumoren in onze muismodellen. Identificatie van biomarkers voor de respons op PARP inhibitie. Relevantie voor kankertherapie Fase I klinische studies met PARP remmers vinden momenteel plaats in een aantal kankercentra waaronder het NKI-AVL. Het valt echter te verwachten dat deze PARP remmers veel effectiever zullen zijn wanneer ze worden gecombineerd met conventionele cytostatica. Het is daarom van belang om deze combinaties in een relevant preklinisch muismodel uit te testen. Doordat een dergelijke combinatietherapie gelijktijdig aangrijpt op verschillende DNA reparatie mechanismen, verwachten we een efficiënte strategie te ontwikkelen die niet alleen geschikt is voor behandeling van BRCA deficiënte borstkanker maar ook voor behandeling van BRCA-achtige tumoren met defecten in het homologe recombinatiesysteem.

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr.ir. J.M.M. Jonkers
Project leader Dr. S. Rottenberg
Project leader Prof.dr. J.H.M. Schellens

Classification

A34800 Drugs and pesticides
D21400 Genetics
D23120 Oncology
D23340 Biopharmacology, toxicology

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation