| In het menselijk lichaam delen gezonde cellen maar een beperkt aantal keer, en raken hierna in een toestand van delingsstilstand, waardoor bepaalde weefsels en organen minder gaan funktioneren. Het is onbekend waardoor de delingsaktiviteit van cellen beperkt wordt, maar het is mogelijk dat dit mechanisme de mens beschermt tegen ongebreidelde celwoekering. Met andere woorden, de prijs die wij betalen voor het feit dat gedurende veroudering veel van onze weefsels minder functioneren, weegt op tegen het feit dat kanker gedurende een groot deel van ons leven een relatief zeldzame ziekte is. Kanker is derhalve een ziekte die juist vooral veel ouderen treft. Men zou kunnen stellen dat kanker voortkomt uit cellen die aan veroudering ontsnapt zijn en die eigenlijk niet meer hadden mogen delen. In voorgaand werk hebben wij een gen ontdekt (Ezh2) dat in staat is normale veroudering van bloedvormende stamcellen te voorkomen in muizen. Aktivatie van dit gen zorgde ervoor dat stamcellen veel langer funktioneel bleven, en aanvankelijk leken muizen die met deze stamcellen getransplanteerd werden prima te funktioneren. Echter, na verloop van ~1,5 jaar (hetgeen overeenkomt met ongeveer 3/4 muizenleven) begonnen de dieren verschijnselen te vertonen die in de mens myeloproliferatie worden genoemd. De dieren hadden een teveel aan meerdere typen bloedcellen, met name in het bloed en in de milt. Na enige maanden stierven de dieren aan dit ziektebeeld. Ezh2 is eiwit dat er mede voor zorgt dat bepaalde gebieden van het DNA in de celkern toegankelijk zijn en afgelezen kunnen worden en andere gebieden juist niet. Dit mechanisme wordt epigenetica genoemd. Er is recentelijk beschreven dat Ezh2 veel voorkomt in verschillende typen tumoren zoals die uit patienten geisoleerd worden, maar of het eiwit zelf direkt betrokken is bij tumorvorming is onbekend. Het doel van dit projekt is om te onderzoeken hoe Ezh2 in staat is om bloedvormende stamcellen in muizen tegen uitputting te beschermen, en om exact vast te leggen hoe het voorkomen van veroudering leidt tot een myeloproliferatief ziektebeeld. Daartoe zullen we onderzoeken welke genen door Ezh2 worden geaktiveerd in stamcellen en de manier waarop dit gebeurd. We zullen Ezh2, en daarvan afgeleide mutante eitwitten kunstmatig aktiveren in stamcellen afkomstig van jonge en oude muizen. De Ezh2 mutanten missen bepaalde delen van het eiwit waarvan vermoedt wordt dat deze juist zorgen voor DNA veranderingen. Het is bekend dat zogenaamde cel cyclus inhibitors (eiwitten zoals p16, p19 en p21) vaak geaktiveerd zijn gedurende veroudering, en betrokken zijn bij tumorvorming. We zullen in dit projekt onderzoeken of de afwezigheid van deze cel cyclus inhibitors het proces van door Ezh2 geinduceerde myeloproliferatie bespoedigt. Tot slot zijn er sinds kort geneesmiddelen voorhanden die ingrijpen in epigenetische veranderingen in cellen. In een laatste fase van dit projekt zal getest worden of toediening van dergelijke middelen aan zieke muizen in staat is de fatale myeloproliferatie die onstaat door Ezh2 aktivatie te voorkomen. Dit onderzoek zal inzicht geven in het ontstaan en verloop van myeloproliferatieve aandoeningen, en hoe deze wellicht te behandelen zijn met zogenaamde epigenetische geneesmiddelen. |
