| In het onderzoek beschreven in dit project voorstel zullen twee hypothesen getoetst worden: Hypothese 1: Inactivatie door mutatie of methylatie van genen uit de BMP signaleringsroute spelen een rol bij het ontstaan of de progressie van dikkedarmkanker. Familiaire Juveniele Polypose (JP) is een zeldzaam erfelijk syndroom waarbij patienten al op zeer jonge leeftijd een grote hoeveelheid poliepen in de darm ontwikkelen. Deze poliepen kunnen zich vervolgens ontwikkelen tot darmkanker. Onlangs is bij een deel van de patienten met JP de oorzaak van dit syndroom gevonden toen bleek dat er bij hen sprake was van een mutatie in het gen dat codeert voor de Bone Morphogenetic Protein (BMP) Receptor 1a. Deze vondst toonde aan dat BMP signalering een belangrijke rol speelt in het voorkomen van het ontstaan van darmkanker. Het is echter nog niet bekend of defecten in de BMP signaleringsroute een rol spelen bij het ontstaan van niet erfelijke dikkedarmkanker. Onze eerste hypothese zal toetsen of dit het geval is. Hiervoor zullen wij gebruik maken van zowel gekweekte dikkedarmkanker cellen als een grote verzameling patiënten materiaal die ons ter beschikking staat om te kijken of we defecten in de BMP signaleringsroute kunnen vinden en vervolgens of deze defecten veroorzaakt worden door gen mutatie of methylatie. Wij hopen met dit onderzoek een beter inzicht in de mechanismen van het ontstaan van darmkanker te krijgen en zijn opzoek naar nieuwe aangrijpingspunten voor therapie zoals ook uit de tweede hypothese zal blijken. Hypothese 2: De preventieve werking van statines op het ontstaan van dikkedarmkanker berust op een effect op de BMP signaleringsroute. Statines zijn veel voorgeschreven cholesterol verlagende medicijnen waarvan gebleken is dat ze de kans op het ontstaan van dikke darmkanker flink verlagen. In een screening van een bibliotheek van moleculen opzoek naar een molecuul dat BMP productie stimuleert kwam een statine naar voren als de meest potente stimulator van BMP2 productie in bot cellen. Wij hebben eerder al gevonden dat BMP2 geproduceert wordt door dikkedarmcellen. Gegeven de belangrijke rol van BMP signalering in het voorkomen van het ontstaan van dikkedarmkanker (zie boven) was dit reden voor ons om te bekijken of de dikkedarmkanker beschermende effecten van statines misschien gerelateerd kunnen zijn aan BMP modulerende effecten. |
