| Bij Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) komen in het bloed enorme aantallen tumorcellen voor, maar de langzame aangroei van tumorcellen vindt plaats in de klieren of het beenmerg. Met huidige chemotherapie kan de ziekte tijdelijk verminderen waarbij de cellen in bloed verdwijnen, maar volledige genezing is niet mogelijk. Er is nog niet voldoende inzicht in de onderliggende oorzaak van de maligne uitgroei van de B cellen in klieren en de resistentie tegen therapeutica. Daarom is het noodzakelijk onderzoek te doen naar de samenhang tussen deze aspecten en nieuwe behandelingsmogelijkheden. Veel vormen van kanker hebben afwijkingen in het proces van gereguleerde celdood, oftewel apoptose. De bekendste is het Bcl-2 gen dat bijdraagt tot resistentie tegen chemotherapie. Recent hebben wij aangetoond dat CLL cellen specifieke afwijkingen hebben in dit soort genen. Paradoxaal genoeg duiden een aantal van die afwijkingen op juist grotere gevoeligheid voor apoptose, met name de fors verhoogde gehaltes van het zgn. Noxa gen. Echter, al deze analyses zijn gedaan op CLL cellen uit bloed, die bij kweek in het laboratorium spontaan ten onder gaan aan apoptose. Dit kan worden tegengegaan door kweekcondities te simuleren zoals die voorkomen in klieren dit geschiedt door CLL cellen te kweken samen met cellen die de hulp -receptor CD40 stimuleren. Als een van de eerste groepen zijn we in beschikbaar klierweefsel van CLL patienten gaan kijken naar apoptose genen, waarbij opvallend genoeg de Noxa gehaltes normaal waren. Dus: op de plek waar de groei van CLL cellen plaatsvindt, worden door omgevingsfactoren de dodelijke apoptose genen onderdrukt. Bij de cellen in bloed valt die bescherming weg, waar door ze gevoelig worden voor apoptose en ook chemotherapie. Tegelijkertijd onderzochten we de werking van een tweetal nieuw medicijnen op CLL cellen; deze werken op een andere manier dan de huidige chemotherapeutica (zgn p53-onafhankelijk). Interessant was dat dit soort medicijnen minder goed werkt wanneer het Noxa gen door genetische manipulatie werd onderdrukt. Dus: nieuwe kankermiddelen kunnen werken via het Noxa eiwit, ook in tumoren die resistent zijn tegen de huidige chemotherapie. In het huidige project voorstel zullen we ons ten eerste richten op de gen expressie profielen van CLL cellen in klieren en beenmerg versus perifeer bloed. Dit stelt ons in staat in algemene zin de onderliggende stoornissen in apoptose genen in deze compartimenten in kaart te brengen. Ten tweede gaan we onderzoeken hoe de werking van drugs is in relatie tot het Noxa eiwit. Dit gebeurt zowel in model cellijnen als in CLL cellen waarbij CD40 stimulatie plaatsvindt. Ten derde hebben we de beschikking over muizen waar het Noxa gen is uitgeschakeld. Deze muizen vormen een model om enerzijds de bijdrage van Noxa in verscheidene apoptose paden te bestuderen, en anderzijds de hypothese te toetsen dat Noxa deletie directe gevolgen heeft voor CLL-achtige tumoren en hun respons op therapeutica. Dit onderzoek heeft een breder belang dan CLL alleen, ook omdat we nieuwe vormen van therapie onderzoeken die potentieel toepasbaar zijn bij uiteenlopende vormen van kanker. |
