KNAW

Onderzoek

Blijvende morbiditeit na behandeling van hypofyse tumoren: een humaan...

Pagina-navigatie:


Wijzig gegevens


Titel Blijvende morbiditeit na behandeling van hypofyse tumoren: een humaan model van hypothalame pathofysiologie?
Looptijd 01 / 2007 - onbekend
Status Afgesloten
Onderzoeknummer OND1326297
Leverancier gegevens Website ZonMw

Samenvatting (EN)

Het doel van dit project is het verkrijgen van inzicht in de bijdrage van hypothalame dysfunctie aan de morbiditeit van patiënten, die behandeld zijn voor hypofysetumoren. De vraagstellingen zijn:1. Patiëntenstudies: A. Wat zijn de uitingen van hypothalame schade bij patiëntengroepen geopereerd vanwege hypofysetumoren, die geselecteerd zijn op grond van waarschijnlijkheid van afwezigheid versus aanwezigheid van hypothalame schade? B. Wat zijn de afwijkingen in de hypothalame kernen, die bij post-mortem onderzoek bestaan bij patiënten die in het verleden behandeld zijn vanwege hypofyse tumoren? 2. Dierexperimentele studies: A. In welke mate beïnvloedt de hypothalamus de plasma lipiden concentraties?B. Wat is de invloed van neuropeptide Y (NPY, een neurotransmitter in de hypothalamus) op de plasma lipiden concentraties?C. Wat is de invloed van melanotan, een agonist van de hypothalame melanocortine receptor (een mediator in het antagonerende systeem van NPY in de hypothalamus), op de plasma lipiden concentraties? De hypothalamus heeft zeer belangrijke functies. Deze komen tot stand via twee wegen: 1) door aansturing van de hormoonafgifte door de hypofyse en 2) door interacties met andere hersengebieden, die deel uitmaken van het autonome zenuwstelsel. De hypothalamus is van essentieel belang voor de regulatie van de integratieve fysiologie van metabole processen als eetgedrag, dag-nacht ritmes, het basale energieverbruik en de regulatie van het glucose en vetmetabolisme. Het is opvallend moeilijk in de dagelijkse praktijk om de (dys)functie van de hypothalamus bij de mens in vivo te beoordelen. Er zijn hiervoor eigenlijk geen praktisch bruikbare methoden bij anamnese, lichamelijk onderzoek of aanvullend onderzoek. De hypothalame aansturing van de hypofysefuncties vormen hierop een uitzondering; deze zijn te beoordelen zijn door middel van hypofysaire functietesten. Toch, hebben wij bij patiënten met hypofysetumoren, die behandeld zijn met operatie en radiotherapie, duidelijke aanwijzingen verkregen voor het bestaan van subtiele hypothalame dysfuncties. Deze patiënten hadden last van obesitas, hypertensie en dyslipidemie in vergelijking met een overeenkomende controle populatie uit de Nederlandse bevolking (MORGEN studie). De verklaring van verhoogde morbiditeit bij patiënten met hypofyseaandoeningen is vaak gezocht in gestoorde hypofysefuncties, maar deze morbiditeit blijft bestaan bij optimale substitutie van deze hypofysefuncties. Deze veranderingen komen bovendien overeen met de effecten van hypothalame schade bij proefdieren. Tevens blijkt dat deze patiënten een ernstig gestoorde kwaliteit van leven hebben, waaraan hypothalame dysfunctie ook een bijdrage kan leveren door bijv. stoornissen in dag-nacht ritmes en slaapregulatie. Wij postuleren derhalve dat effecten van de hypofyse tumoren zelf en/of de behandeling van deze tumoren (chirurgie/bestraling) leiden tot hypothalame schade en daardoor tot hypothalame dysfunctie. In de literatuur is geen aandacht besteed aan deze oorzaak van blijvende morbiditeit bij deze patiënten. Met deze patiënten hebben we tegelijkertijd in feite een humaan model van hypothalame dysfunctie in handen. Deze aanvraag betreft een tweeledig voorstel. Allereerst wil ik verder onderzoek doen naar parameters van hypothalame schade bij patiënten, die zijn behandeld voor hypofysetumoren. Hierbij zullen we gebruik maken van de evaluatie van dag-nacht ritmes van bloeddruk, polsfrequentie, temperatuur, niet hypofysaire hormonen als melatonine en leptine, et cetera. Door de lange duur van het AGIKO project zal het ook mogelijk zijn van enkele patiënten post mortem de hypothalamus histologisch te bestuderen op de mate van beschadiging. Op de tweede plaats wil ik basaal onderzoek doen naar één opvallend aspect van de co-morbiditeit van de patiënten met behandelde hypofyse tumoren: de dyslipidemie. Om te bewijzen dat deze dyslipidemie het gevolg kan zijn van hypothalame ontregeling, wil ik de rol van de hypothalamus bestuderen bij de regulatie van het lipidenmetabolisme in relevante muismodellen. Hierbij maken we gebruik van apoE3 Leiden muizen, die een gehumaniseerd lipidenprofiel hebben. De hypothalame functies zullen worden gemanipuleerd middels stereotactische electrocoagulatie (bijv. van de nucleus suprachiasmaticus, leidend tot gestoorde dag-nacht ritmes) en, bij andere muizen, middels intracerebroventriculaire toediening van stoffen die de hypothalame neurotransmitter overdracht beïnvloeden (bijv. (ant)agonisten van NPY en alpha-MSH). Als uitleesmaten gebruiken we plasma lipiden concentraties en de kinetiek van de verschillende plasma lipiden. Tevens zullen weefselspecifieke effecten van hypothalame dysfunctie worden bestudeerd door de meting van weesfelspecifieke opname van de verschillende gelabelde tracers. Deze studies zullen aantonen in welke mate, en langs welke mechanismen, de dyslipidemie die bij patiënten behandeld voor hypofyse tumoren wordt verklaard door hypothalame dysfunctie. Bovendien kunnen deze basale studies van groot belang zijn voor de pathofysiologische inzichten in het ontstaan van dyslipidemie in het algemeen. Medicijnen gericht tegen hypothalame targets zouden dan nuttig kunnen zijn voor de behandeling van dyslipidemie.

Betrokken organisaties

Penvoerder Afdeling Endocrinologie (UL)
Financier ZonMw

Betrokken personen

Projectleider Prof.dr.ir. L.M. Havekes
Projectleider Prof.dr. J.A. Romijn
Projectleider Dr.ing. P.J. Voshol

Classificatie

A76000 Patiëntenzorg
D23120 Kanker
D23230 Neurologie, KNO , oogheelkunde

Omhoog
Ga terug naar de inhoud
Ga terug naar de site navigatie