| De primaire doelstelling van het onderzoeksproject is om een betere kennis te verwerven over het onderliggend mechanisme van de progressieve axonale degeneratie bij MS. Context van het onderzoek:De ziekte multiple sclerose (MS) kent twee beloopsvormen: (1) een vorm met exacerbaties en remissies (relapsing remitting MS) en (2) een chronisch progressieve vorm. Bij de meeste patiënten begint de ziekte met exacerbaties en wordt deze periode gevolgd door een chronisch progressieve fase (secundair progressieve MS). Een kleinere groep heeft een chronisch progressief beloop dat niet vooraf is gegaan door exacerbaties (primair progressieve MS). Exacerbaties worden veroorzaakt door focale inflammatoire demyeliniserende laesies. Met immunomodulerende behandelingen kunnen deze exacerbaties in min of meerdere mate worden onderdrukt. Het meest belangrijk onderliggend mechanisme voor de progressieve fase van MS is daarentegen een diffuse axonale degeneratie. De pathogenese van dit progressief axonaal verval is niet bekend, en er bestaat dus ook geen behandeling voor.Ter hoogte van de knopen van Ranvier (onderbrekingen in de myelineschede) worden axonen in het centrale zenuwstelsel omgeven door uitlopers van astrocyten. Deze astrocyten spelen een belangrijke rol in de energievoorziening van axonen. Onze onderzoeksgroep heeft op basis van experimentele bevindingen de werkhypothese geformuleerd dat axonale degeneratie bij MS het gevolg zou kunnen zijn van een verstoorde axonale energiehuishouding, op basis van een gestoorde functie van astrocyten.In eerdere onderzoeken werden verschillende interessante bevindingen gedaan, maar er is nooit een onderling verband gesuggereerd:(1) Met behulp van magnetische resonantie spectroscopie (MRS) zijn aanwijzingen gevonden voor een verstoord energiemetabolisme in axonen van de cerebrale witte stof bij MS patiënten.(2) Er zijn aanwijzingen dat de perfusie van de cerebrale witte stof verminderd is bij patiënten met MS.(3) Astrocyten in de witte stof van patiënten met MS zijn deficiënt aan beta-2 adrenerge receptoren. Activatie van deze beta-2 adrenerge receptoren stimuleert, via een toename van intracellulair cAMP, de astrocytaire glycogenolyse die leidt tot de productie van lactaat. Dit door astrocyten geproduceerd lactaat wordt door de axonen opgenomen en dient als energiebron voor de axonen.Methoden en vraagstellingenIn ons onderzoek zullen wij bij mensen met MS het metabolisme en de perfusie in de cerebrale witte stof onderzoeken. Metabolisme wordt onderzocht door middel van 1H en 31P MRS en perfusie wordt onderzocht met perfusie magnetische resonantie imaging (MRI). De onderzoeken zijn onderverdeeld in twee reeksen: (1) in een eerste reeks experimenten worden de verschillende beloopsvormen van MS met elkaar vergeleken, (2) in een tweede reeks experimenten willen wij de invloed van twee farmaca op de perfusie en het metabolisme van de cerebrale witte stof onderzoeken.De vragen, die we met de eerste reeks experimenten willen beantwoorden, zijn:(1) Zijn metabolisme en perfusie in de cerebrale witte stof aan elkaar gekoppeld?(2) Zijn er verschillen in energiemetabolisme en perfusie in de witte stof tussen patiënten met een progressieve MS versus patiënten met een niet-progressief verloop?In de tweede reeks experimenten zullen wij de effecten van de beta-2 adrenerge agonist clenbuterol, en de 5-HT4 agonist cisapride onderzoeken (5-HT4 receptoren zijn op astrocyten aanwezig -ook bij MS- en hun activatie leidt tot een verhoging van cAMP). De medicatieeffecten zullen in rust en na een motorische activiteit (waarbij axonen energetisch worden belast) onderzocht worden. De vragen die wij met deze tweede reeks experimenten willen beantwoorden zijn:(1) Hoe reguleren beta-2 adrenerge agonisten en 5-HT4 agonisten perfusie en metabolisme in de witte stof bij gezonde personen?(2) Is bij MS patiënten een functioneel effect van het gebrek aan astrocytaire beta-2 adrenerge receptoren aan te tonen op het metabolisme en de perfusie van de cerebrale witte stof? Neemt dit toe met motorische activiteit? Is het metabolisme te verbeteren met een 5-HT4 agonist?Relevantie van het onderzoek:Dit onderzoek zal bijdragen aan het beter begrijpen van de pathogenese van de progressieve fase van MS. |
