| Doelstelling:Het huidige translationele onderzoeksproject beoogt inzicht te verkrijgen in de mate waarin oxidatieve stress en microvasculaire perfusie bijdragen aan reperfusieschade bij klinische niertransplantaties; daarnaast beoogt het project een nieuwe behandeling te ontwikkelen om deze reperfusieschade te voorkomen. Wij verwachten dat de resultaten van dit project kunnen bijdragen aan verdere uitbreiding van het aantal succesvolle niertransplantaties en dat hierdoor de levensverwachting en kwaliteit van leven van dialysepatiënten zullen verbeteren.Vraagstelling:Om de bovenstaande doelstellingen te realiseren zijn enkele gerelateerde vraagstellingen geformuleerd:A. In hoeverre treden oxidatieve stress en microvasculaire perfusiestoornissen op tijdens klinische niertransplantaties, en voorspellen deze fenomenen de nierfunctie na transplantatie?B. Worden de nierfunctiestoornissen en de verminderde perfusie na renale ischemie en reperfusie veroorzaakt door het vaatvernauwende effect van F2-isoprostanes die ontstaan door oxidatieve processen bij reperfusie?C. Leidt lokale toediening van hoge doses anti-oxidanten (propofol) aan de donornier tot betere perfusie en nierfunctie na transplantatie in een preklinisch proefdiermodel?D. Wordt de nierfunctie na transplantatie van ischemisch beschadigde non-heart-beating donornieren verbeterd door toediening van hoge doses anti-oxidanten (propofol) aan de preservatievloeistof van deze donornieren? Er is een groot tekort aan donornieren: op dit moment wachten dialysepatiënten in Nederland ongeveer vier jaar op een niertransplantatie. Tijdens deze wachttijd sterft een derde van de potentiële ontvangers. Het is daarom van groot belang om het aantal beschikbare donornieren te vergroten. Dit is mogelijk door gebruik te maken van non-heart-beating donoren die overlijden door een hartstilstand. In tegenstelling tot conventionele hersendode donoren ondergaan deze non-heart-beating donoren een periode van ischemie tussen circulatiestilstand en orgaanpreservatie. Dit leidt tot reperfusieschade in de getransplanteerde nier, waardoor 15-25% van de ontvangers een nier krijgt die niet functioneert en hierdoor afhankelijk blijft van dialyse. Interventies om de nierfunctie na transplantatie te verbeteren zijn daarom belangrijk om het gebruik van ischemisch beschadigde non-heart-beating donornieren te verruimen.In diermodellen spelen een verstoorde balans tussen vorming van vrije radicalen en anti-oxidatieve verdedigingsmechanismen (oxidatieve stress) en stoornissen in de doorbloeding van de nier na reperfusie een belangrijke rol bij het ontstaan van nierschade na ischemie en reperfusie. Onlangs toonde onze onderzoeksgroep met retrospectieve analyses aan dat deze fenomenen eveneens gerelateerd zijn aan de post-operatieve functie van non-heart-beating donornieren. Direct onderzoek naar oxidatieve stress en microvasculaire perfusie bij klinische niertransplantaties werd tot dusver beperkt door de geringe betrouwbaarheid van de verrichte metingen. De recente ontwikkeling van orthogonal polarization spectral imaging maakt voor het eerst directe beeldvorming van de humane microcirculatie mogelijk. Daarnaast zijn F2-isoprostanes gevalideerd als betrouwbare markers voor acute oxidatieve stress in diermodellen en in patiëntenstudies. Deze F2-isoprostanes hebben verder een vaatvernauwend effect dat de verminderde renale perfusie na ischemie en reperfusie kan verklaren.Het huidige onderzoeksproject beoogt met deze nieuwe meetmethoden meer inzicht te verkrijgen in de relevantie van oxidatieve schade en microvasculaire perfusie bij het ontstaan van reperfusieschade tijdens klinische niertransplantaties. Hiernaast beoogt het project een nieuwe behandeling te ontwikkelen om oxidatieve schade bij niertransplantaties te voorkomen en om het effect van deze behandeling op de transplantaatfunctie te evalueren in een internationale klinische trial. Hiertoe wordt propofol, een geregistreerd geneesmiddel dat uitgebreid is geëvalueerd op veiligheid bij humaan gebruik en dat anti-oxidatieve eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met vitamine E, in een nieuwe farmacologische formulering toegediend tijdens koude orgaanpreservatie. Door deze lokale wijze van toediening kan zonder systemische bijwerkingen een hoge concentratie anti-oxidanten in de donornier bereikt worden. De periode tussen uitname en transplantatie wordt gebruikt om ischemisch beschadigde non-heart-beating donornieren actief te beschermen tegen verdere schade die ontstaat bij reperfusie.Wij verwachten dat de resultaten van dit project kunnen bijdragen aan verdere uitbreiding van het aantal succesvolle niertransplantaties en dat hierdoor de levensverwachting en kwaliteit van leven van dialysepatiënten zullen verbeteren. Daarnaast zijn de resultaten van het onderzoeksproject waardevol voor andere klinische situaties die leiden tot ischemisch acuut nierfalen (hypovolemische shock, cardiopulmonale bypass, aortachirurgie) en reperfusieschade in andere organen (behandeling van hart- en herseninfarcten, leverchirurgie). |
