KNAW

Onderzoek

Role of miRNAs in DNA damage response: relevance for cancer and cancer therapy

Pagina-navigatie:


Wijzig gegevens


Titel Role of miRNAs in DNA damage response: relevance for cancer and cancer therapy
Looptijd 01 / 2008 - onbekend
Status Afgesloten
Onderzoeknummer OND1332263
Leverancier gegevens Website KWF

Samenvatting

De DNA schade respons (DSR), een ingewikkeld samenspel van verschillende biochemische processen in de cel, bepaalt wanneer en hoe de cel reageert op DNA schade en is daarmee essentieel voor de instandhouding van de stabiliteit van ons genoom. In kanker is de DSR vaak verstoord en veel genen die een functie vervullen in de DSR zijn geïdentificeerd als kankergen of tumorsuppressor gen. De klassieke chemotherapie maakt gebruik van middelen die DNA schade veroorzaken en de effectiviteit van de therapie wordt dus mede bepaald door de DSR. Veel  DSR genen worden na DNA schade geïnduceerd of komen  juist verminderd tot expressie. De regulatie mechanismen die hieraan ten grondslag liggen zijn complex, maar belangrijk om te bestuderen gezien de betrokkenheid van de DSR bij kankerontwikkeling en kankertherapie. Recent is een nieuwe klasse, evolutionair geconserveerde RNA moleculen ontdekt die in staat zijn genexpressie te reguleren. Deze  microRNAs (miRNAs) spelen een essentiële rol bij allerlei ontwikkelingsprocessen maar er zijn concrete aanwijzingen dat zij ook in kanker belangrijk zijn. Wij zullen de miRNAs identificeren en functioneel karakteriseren die de DSR reguleren of zelf door de DSR worden gereguleerd. Hiertoe brengen we verschillende vormen van DNA schade aan in normale cellen door behandeling met UV, gamma-straling, mitomycine C en chemotherapeutica waarna op verschillende tijdstippen na behandeling het miRNA expressie profiel wordt bepaald. Vervolgens wordt op dezelfde wijze het miRNA profiel in kankercellen onderzocht en bepaald in hoeverre dit verschilt van de normale situatie.  Een alternatieve aanpak die we ook zullen volgen is om alle bekende miRNAs te kloneren en in cellijnen tot expressie te brengen. We kunnen dan bepalen welke miRNAs interferen met DSR functies. De geidentificeerde miRNAs zullen in een aantal stappen verder functioneel worden gekarakteriseerd. Ten eerste zal worden onderzocht bij welk cellulair proces de miRNAs zijn betrokken. Ten tweede zal bepaald worden welke DSR genen door de geselecteerde miRNAs worden gereguleerd. Ook zullen miRNA expressie profielen worden gegenereerd van uitgebreide series tumor monsters afkomstig van patienten waarvan het ziekteverloop bekend is. De aan- of afwezigheid van sommige miRNAs in  tumoren, hun relatie met DSR en mogelijke verstoring van cellualire processen zoals celdood, cel proliferatie leiden mogelijk tot identificatie van miRNAs die fungeren als oncogene of tumor suppressor. We zullen tevens onderzoeken wat het therapeutisch potentieel is van een aantal DSR gerelateerde miRNAs, of hun DSR gen targets. Tenslotte zullen een aantal transgene muismodellen worden ontwikkeld waaruit bepaalde miRNA genen zijn verwijderd (knock-out) of juist verhoogd tot expressie komen (knock-in). Deze modellen zijn in later stadium essentieel om de precieze bijdrage van de miRNAs aan allerlei cellulaire processen goed te kunnen onderzoeken. Inzicht in de regulering van de DSR door miRNAs in kanker  zal ons begrip van kanker en carcinogenese vergroten en leidt mogelijk tot nieuwe therapeutische mogelijkheden.

Betrokken organisaties

Betrokken personen

Projectleider Prof.dr. J.H.J. Hoeijmakers
Projectleider Dr. J. Pothof
Projectleider Dr. E.A.C. Wiemer

Omhoog
Ga terug naar de inhoud
Ga terug naar de site navigatie