KNAW

Research

Generation of human tumor specific T cells with high affinity T cell receptors

Pagina-navigatie:


Update content


Title Generation of human tumor specific T cells with high affinity T cell receptors
Period 01 / 2008 - unknown
Status Current
Research number OND1332345
Data Supplier Website KWF

Abstract (NL)

De tumor cellen worden vaak herkend door het afweer systeem. Afweer reacties kunnen in uitzonderlijke gevallen leiden tot afstoting van de tumor, bv bij melanoom een zeer maligne huid tumor. De tumor regressie wordt vooral bewerkstelligd door Cytotoxische T cellen (CTL). Een recent gebruikte methode om melanoom patiënten te behandelen is om T cellen uit de tumor te isoleren, deze in de reageerbuis te vermenigvuldigen en vervolgens deze weer terug te geven aan de patiënt. Ofschoon in aan aantal gevallen succesvol, kleven aan deze behandeling diverse nadelen. Niet iedere patient bezit zulke tumor-specifieke CTL en bovendien zijn de meeste in de reageerbuis gegroeide CTL niet erg efficiënt. Een alternatieve strategie is om de specifieke herkennings moleculen de T cell receptoren (TCR) te benutten. Het idee is om een paar zeer effectieve tumor-specifieke CTL te isoleren en daaruit het DNA dat codeert voor de TCR te halen. Dit DNA kan vervolgens in de T cellen van patiënten, waarvan de afweer niet afdoende was, gebracht worden door gebruik te maken van gen overdracht met recombinant retrovirus. De T cellen zijn dan gewapend met TCR die op een efficiënte manier de tumor cellen kunnen herkennen. Vervolgens worden deze T cellen teruggegeven aan de patiënt. Het nadeel van deze methode is dat de meeste TCR die worden geïsoleerd uit tumor-specifieke CTL om verschillende redenen niet erg sterk aan de tumor cellen kunnen binden. Dit onderzoek beoogt strategieën te ontwikkelen om anti-tumor CTL te genereren met TCR die wel sterk een de tumor kunnen binden. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van twee methoden om vanuit bloed stam cellen geheel nieuwe tumor specifieke CTL te maken die zullen worden geselecteerd op een sterke tumor reactiviteit. Wij kunnen stam cellen onder bepaalde condities laten differentiëren tot T cellen in de reageerbuis. Door aan de zich ontwikkelende T cellen bepaalde gemodificeerde fragmenten van tumor eiwitten te geven hopen wij uiteindelijk uit te komen op CTL die de ongemodificeerde fragmenten sterk kunnen binden. Een alternatieve manier is om de stam cellen te voorzien van een keten van een tumor-specifieke TCR (die bestaat uit twee ketens). Wij verwachten op grond van ons vooronderzoek dat er dan T cellen ontstaan met een bekende TCR en een nieuwe TCR keten die veel effectiever is dan de oorspronkelijke TCR. Wij zullen ook nagaan of we nieuwe efficiënte CTL kunnen maken in een immunodeficiënte muis waarin een menselijk afweersysteem is ingebouwd. Deze muizen zullen worden geïmmuniseerd met fragmenten van tumor eiwitten. Wanneer we op een van deze twee manieren heel effectieve CTL hebben geïsoleerd dan willen we daaruit de TCR genen opwerken. Deze TCR zullen vervolgens worden getest op hun vermogen om na gen overdracht in T cellen van patiënten de tumor cellen op te ruimen. Indien dit onderzoek succes heeft dan zal TCR gen overdracht verder kunnen worden toegepast in meerdere vormen van kanker.

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr. T.N.M. Schumacher
Project leader Prof.dr. H. Spits

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation