| Allogene stamceltransplantatie (SCT) is een belangrijke behandeling voor patiënten met een kwaadaardige hematologische ziekte. De effectiviteit van allogene SCT is te danken aan een immuunreactie gemedieerd door alloreactieve T-cellen van de stamceldonor. Deze donor T-cellen worden geactiveerd door ontvangerspecifieke antigenen op de tumorcellen van de patiënt, met als gevolg dat de tumorcellen worden gedood. Deze reactie noemt men het Graft-versus-Tumor (GVT) effect. Helaas gaat dit vaak gepaard met een immuunreactie tegen gezonde weefsels van de patiënt. Dit kan leiden tot een ernstige complicatie van allogene SCT, de zogenaamde Graft-versus-Host Disease (GVHD). Het optreden van GVHD is een van de voornaamste oorzaken van SCT-gerelateerde ziekte. Om de kans op GVHD te verminderen, verwijderen een aantal transplantatiecentra donor T-cellen uit het transplantaat. Een nadeel hiervan is dat naast GVHD ook de GVT reactie wordt verminderd met kans op recidief van de oorspronkelijke tumor. Een mogelijkheid om meer patiënten te genezen is door T-cel depletie te combineren met een specifieke immuuntherapie. Een belangrijke voorwaarde voor het toepassen van een specifieke immuuntherapie is om GVT en GVHD van elkaar te kunnen scheiden. Het is nu bekend dat zogenaamde dendritische cellen (DC s) een belangrijke rol spelen in de presentatie van ontvangerspecifieke antigenen aan donor T-cellen. Deze donor T-cellen worden hierdoor sterk geactiveerd, en kunnen vervolgens een GVT reactie op gang brengen. Wij hebben recent gevonden dat ondanks er wel alloreactieve T-cellen gericht tegen de tumorcellen aanwezig zijn de ziekte na verloop van tijd terug kan komen. In dit project gaan wij in detail onderzoeken wat het mechanisme is waardoor alloreactieve T-cellen in getransplanteerde patiënten een verstoorde functie hebben en of DC s effectief zijn om alloreactieve T-cellen opnieuw te activeren. Door middel van in vitro experimenten zullen we de opmaak (specifieke signalering, migratie en cytokine receptoren) en functionaliteit (proliferatie en effector functies) van alloreactieve T-cellen onderzoeken. Daarnaast zal door middel van in vitro experimenten het directe effect van DC s op de activatie en functionaliteit van alloreactieve killer T-cellen worden onderzocht. Vervolgens zullen we onze in vitro bevindingen toepassen in een klinische studie. Het doel van deze studie is om geremde alloreactieve T cellen opnieuw te activeren tegen ontvangerspecifieke antigenen die op de maligne tumorcellen voorkomen en zodoende minimale restziekte te verminderen. In dit voorstel gebruiken we donor DC s die we electroporeren met RNA coderend voor twee zeer dominante antigenen, LRH-1 en HA-1 geheten. In het laboratorium hebben we de RNA-electroporatie techniek uitgebreid getest, en deze peptiden worden efficiënt gepresenteerd aan alloreactieve T cellen. Het herstellen van de functie van alloreactieve T-cellen, zou een belangrijke doorbaak betekenen in het verbeteren van de effectiviteit van de behandeling van patiënten met kwaadaardige hematologische ziekte met behulp van stamceltransplantatie en te voorkomen dat de ziekte terugkomt. De gegevens zullen ook een belangrijke impact hebben op de toepassing van DC vaccinatie bij de behandeling van kanker in het algemeen. |
