| Chemotherapie vormt één van de belangrijkste pijlers waarop behandeling van kanker rust. Het werkingsmechanisme van de hierbij gebruikte cytostatica berust over het algemeen op een interactie met moleculen die zich binnen in de (tumor)cel bevinden, zoals het DNA in de celkern. Alle cellen worden omgeven door een plasmamembraan, een dunne laag bestaande uit eiwitten en lipiden (vetachtige moleculen). Voor veel cytostatica vormt de plasmamembraan een barrière die een optimale opname van de stoffen door kankercellen in de weg staat. Op basis van veel fundamenteel onderzoek aan celmembranen en lipidenstofwisseling, hebben wij onlangs een techniek ontwikkeld waarmee wij deze barrière sterk kunnen verminderen. Deze techniek is gebaseerd op een voorbehandeling van cellen met zogenaamde "kort-ketenige" sphingolipide-analogen. Deze behandeling verandert tijdelijk en plaatselijk de lipidensamenstelling van de plasmamembraan van tumorcellen, en verhoogt de opname van bepaalde cytostatica. Experimenten laten zien dat gekweekte tumorcellen, die op deze manier zijn behandeld, 3 tot 4 keer zo veel doxorubicine (een veelgebruikt cytostaticum) opnemen. Dit gaat gepaard met een sterk toegenomen celdood. Ook de opname van andere cytostatica kan door deze kort-ketenige sphingolipiden worden verbeterd. Omdat doxorubicine veel gebruikt wordt, is hiermee vervolgens proefdieronderzoek verricht, waarbij gebruik werd gemaakt van liposomen. Dit zijn kleine lipide membraanblaasjes waarin het doxorubicine en het kort-ketenige sphingolipide worden ingepakt. Eenmalige toediening van deze liposomen in muizen met ingebrachte tumoren leidde tot een sterke remming van de tumorgroei. De liposomen met kort-ketenig sphingolipide waren veel effectiever dan liposomen zonder dit lipide. Het projectvoorstel bestaat uit twee delen. In de eerste plaats willen we het moleculaire mechanisme bestuderen dat ten grondslag ligt aan dit fenomeen. Als we dit begrijpen kunnen we het effect verder verbeteren door bv. nieuwe lipide-analogen te ontwerpen, maar ook door nieuwe cytostatica te vinden waarvan de opname door de kort-ketenige sphingolipiden wordt verhoogd. De tweede lijn van ons project gaat verder met het testen van de kort-ketenige sphingolipiden in proefdieren. De eerste experimenten laten zien dat de combinatie van het lipide met doxorubicine in liposomen een sterke verbetering van de therapie geeft. Dit willen we uitbreiden door het gedrag van de liposomen in het lichaam van de proefdieren te bestuderen en ook te bepalen of deze nieuwe therapie bijwerkingen geeft. Daarnaast willen we nieuwe lipiden en nieuwe cytostatica combineren in liposomen en ook daarvan de werking testen. Hoewel er momenteel nog geen sprake is van een directe toepassing van onze techniek in de kliniek, denken we dat onze bevindingen met de doxorubicine-bevattende liposomen zo veelbelovend zijn dat we na alle grondige studies aan het eind van dit project kunnen bepalen of deze therapie voor verdere klinische ontwikkeling kan worden verkozen. Daarnaast zullen nieuwe combinaties van cytostatica en lipiden in de toekomst ook kunnen bijdragen aan nieuwe effectieve therapieën |
