Vraagstelling: Het eerste deel van het onderzoeksvoorstel beoogt in dierexperimenteel onderzoek te bestuderen op welke wijze lipide-rijke voeding het vagale anti-inflammatoire mechanisme kan activeren. Hiertoe wordt in het hemorrhagisch shockmodel onderzocht op welke manier lipide-rijke voeding door activatie van cholecystokinine (CCK)-receptoren het autonome zenuwstelsel activeert. Met behulp van deze kennis kan doelgericht gezocht worden naar een geschikte voedingsinterventie om inflammatie te reguleren. Daarnaast wordt de ontstekingsremmende werking van lipide-rijke voeding bestudeerd in een model voor postoperatieve ileus. Deze studie geeft inzicht in het anti-inflammatoire mechanisme van lipide-rijke voeding op lokale inflammatie in de darm. Aan de hand van deze kennis kan mogelijk een interventie ontwikkeld worden om postoperatieve ileus te verminderen of zelfs te voorkomen. In het tweede deel van het onderzoeksvoorstel wordt middels vrijwilligers- en patiëntenstudies een nutritionele interventie ontwikkeld om inflammatie en weefselschade te reguleren. In een vrijwilligersstudie wordt de CCK-respons en activatie van de nervus vagus na toediening van lipide-rijke of arme voeding in kaart gebracht. Op deze manier kan worden onderzocht of de vetcomponent in de voeding ook in mensen verantwoordelijk is voor de activatie van het autonome zenuwstelsel. Door deze resultaten te combineren met de eerder uitgevoerde proefdierstudies wordt een klinische interventiestudie opgezet om de regulerende werking van lipide-rijke voeding op de inflammatoire respons en weefselschade te onderzoeken. Door het uitvoeren van deze klinische studie willen wij een nutritionele interventie ontwikkelen om operatieve inflammatoire complicaties te voorkomen en het medisch resultaat in en de levensverwachting van chirurgische patiënten te verbeteren. Om bovenstaande doelstellingen te realiseren zijn de volgende vraagstellingen geformuleerd:A1. Welk mechanisme ligt ten grondslag aan de activering van het vagale anti-inflammatoire mechanisme door lipide-rijke voeding?A2. Hoe wordt de lokale inflammatoire respons in de darm en hypomotiliteit van het maagdarmkanaal beïnvloed door lipide-rijke voeding?B1. Hoe verloopt de vrijlating van cholecystokinine en op welke wijze wordt het autonome zenuwstelsel gestimuleerd in respons op enterale lipide-rijke voeding in de mens?B2. Remt lipide-rijke voeding de postoperatieve inflammatoire respons en darmschade in chirurgische patiënten?
Samenvatting: Chirurgische ingrepen veroorzaken een inflammatoire respons die noodzakelijk is om dood en beschadigd weefsel op te ruimen en een milieu te creëren voor weefselherstel. Echter, een te hevige inflammatoire respons kan op zichzelf leiden tot weefselschade, verhoogde vasculaire permeabiliteit en orgaanschade. Hoewel niet geheel duidelijk is hoe een dergelijke excessieve inflammatie ontstaat, wordt op basis van uitgebreide dierexperimentele studies aangenomen dat het falen van de darmbarrière een belangrijke rol speelt bij de ontregeling van dit proces. Echter, eenduidig klinisch bewijs voor deze hypothese is nog niet aanwezig.Het ontregeld raken van de immuunrespons vormt een ernstig probleem binnen de chirurgie en kan, voornamelijk na grote chirurgische ingrepen, leiden tot het ontwikkelen van inflammatoire aandoeningen zoals het systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS) of sepsis. Beide ziektebeelden zijn geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarnaast is postoperatieve ileus een veelvoorkomende complicatie, uitgaande van een ongewenst inflammatoir proces in de darmwand die optreedt als gevolg van abdominale chirurgie. Deze aandoening gaat gepaard met een hoge morbiditeit en verlenging van de hospitalisatie van de patiënt. De incidentie van dergelijke inflammatoire ziektebeelden neemt de laatste jaren toe als gevolg van een vergrijzende maatschappij en toenemende technologische mogelijkheden op medisch vlak. Een groot probleem bij de huidige behandeling van deze aandoeningen is dat deze pas gestart kan worden nadat de inflammatoire processen zich reeds ontwikkeld hebben. Aangezien interventies gericht op het controleren van de inflammatoire respons tot nu toe weinig succesvol gebleken zijn, blijft de behandeling vooral ondersteunend en symptoombestrijdend van aard. Recent is op ons laboratorium een belangwekkend fysiologisch mechanisme aangetoond dat de inflammatoire respons en de hiermee geassocieerde weefselschade sterk remt. Toediening van enterale lipide-rijke voeding voorafgaand aan een hemorrhagische shock in ratten reduceert systemische inflammatie en beschermt tegen darmbarrière falen. Nader onderzoek heeft laten zien dat lipide-rijke voeding in de dunne darm het cholinerge anti-inflammatoire mechanisme stimuleert via cholecystokinine (CCK)-receptoren. In dit mechanisme wordt de inflammatoire respons gereguleerd doordat geactiveerde efferente vezels van de nervus vagus acetylcholine uitscheiden dat vervolgens bindt aan ontstekingscellen en deze functioneel remt. Via dit mechanisme wordt op een fysiologische manier de systemische inflammatoire respons gereguleerd nog voordat de inflammatoire cascade in gang is gezet. Het huidige onderzoeksproject bestudeert de klinische toepasbaarheid van lipide-rijke voeding in het reguleren van de inflammatie en geassocieerde weefselschade na chirurgie. Het vroegtijdig remmen van inflammatie verhindert mogelijk de overgang van een in principe gunstige immuunrespons naar een ongewenste of ontregelde respons en verbetert daardoor het klinisch verloop. Als eerste zal in het hemorrhagisch shockmodel onderzocht worden op welke wijze lipide-rijke voeding door vrijlating van CCK het autonome zenuwstelsel activeert. Het verkregen inzicht in de activatie van dit anti-inflammatoire mechanisme door voeding zal bijdragen aan de ontwikkeling van een optimale lipide-rijke voeding voor de geplande humane interventiestudie. Daarnaast zal de beschermende werking van lipide-rijke voeding lokaal in de darm bestudeerd worden. Hiertoe zal in een proefdiermodel voor postoperatieve ileus, een aandoening waarin inflammatie van de intestinale muscularis centraal staat, de beschermende rol van lipide-rijke voeding op lokale inflammatoire processen en verbetering van de motiliteit in de darm bestudeerd worden. De verkregen kennis uit deze proefdierstudies zal geïmplementeerd worden in vrijwilligers- en patiëntenstudies. Hierbij zal in eerste instantie gestart worden met een gezonde vrijwilligerstudie waarin de CCK-respons op lipide-rijke voeding in kaart gebracht wordt. Tevens zal in deze studie gekeken worden naar de vagale activiteit die geïnduceerd wordt door lipide-rijke voeding. De CCK-respons en vagale activiteit worden in deze studie gebruikt als marker om de effectiviteit van lipide-rijke voeding in kaart te brengen. Met de verkregen resultaten uit de hierboven beschreven studies zal een klinische interventiestudie opgezet worden, waarin de beschermende werking van de lipide-rijke voeding onderzocht wordt. Deze studie zal worden uitgevoerd in twee homogene chirurgische patiëntenpopulaties met een bekende inflammatoire respons en weefselschade, te weten patiënten die een abdominale (in dit geval colorectale) of een niet-abdominale (in dit geval scoliose-corrigerende) ingreep ondergaan. De focus van de studie zal gericht zijn op de postoperatieve inflammatoire respons, optredende darmschade, postoperatieve ileus en de klinische toestand van de patiënt. |
