KNAW

Research

Autophagy signaling, an essential requirement for tumor microenvironment...

Pagina-navigatie:


Update content


Title Autophagy signaling, an essential requirement for tumor microenvironment maintenance and therefore a therapeutic target
Period 01 / 2010 - 12 / 2014
Status Current
Research number OND1343758
Data Supplier Website KWF

Abstract (NL)

Tumor hypoxie is een kenmerk van tumoren en bepaald in grote mate gevoeligheid van tumoren voor therapie. Tumor hypoxie is een onafhankelijke prognostische factor voor een slechte uitkomst na behandeling, onafhankelijk van de behandelmethode. In dit voorstel richten we ons voornamelijk op het vinden van nieuwe aangrijpingspunten om het aantal hypoxische cellen in de tumor te verminderen en te voorkomen dat deze hypoxische cellen nieuwe bloedvaten produceren om de hypoxie op te heffen. Eerder hebben we aangetoond dat een lysosomaal afbraak mechanisme, autofagie, wordt geactiveerd in hypoxische cellen. Remming van dit mechanisme maakt cellen gevoelig voor hypoxie. Dit leidt tot een afname in de hypoxische fractie en verhoogde gevoeligheid van tumoren voor bestraling. Het doel van deze aanvraag is 2-ledig. Ten eerste zullen we het effect van verlies van een autofagie geassocieerd gen in hoofd hals kanker bepalen voor het in stand houden van tumor hypoxie en het ontstaan van kanker. We hebben aangetoond dat dit gen in ongeveer 25% van de tumoren niet tot expressie gebracht wordt. De afwezigheid van dit gen correleert met de aanwezigheid van een zeer lage hypoxische fractie en in een ander patiëntencohort met uitblijven van tumor hergroei. We zullen bepalen of de afwezigheid van dit gen de hoeveelheid hypoxische cellen bepaald en of aangrijpen op dit gen een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt is om de hoeveelheid hypoxische tumorcellen te verminderen en tumoren gevoeliger te maken voor behandeling. Daarnaast zullen we onderzoeken of het gebrek aan dit gen de onderliggende oorzaak is van het ontwikkelen van kanker. Ten tweede, hebben we een nieuwe link geïdentificeerd tussen autofagie en het uitscheiden van eiwittten door de cel. Remming van dit mechanisme leidt onder andere tot een verminderde uitscheiding van factoren die de vorming van nieuwe bloedvaten stimuleren. Omdat hypoxische cellen uiteindelijk zullen doodgaan als ze niet tijdig voorzien worden van zuurstof en tumor progressie afhankelijk is van de vorming van nieuwe bloedvaten, vermoeden we dat remming van dit mechanisme zal leiden tot verminderde hergroei van tumoren. Relevantie: Hypoxie is een onafhankelijke prognostische marker voor uitkomst na behandeling. Om hypoxie te overleven hebben cellen mechanismen om zich aan te passen (o.a. autofagie) en opnieuw zuurstof te krijgen door stimuleren van vorming van nieuwe bloedvaten. Kennis in deze mechanismen en identificatie van essentiële onderdelen kan leiden tot nieuwe mogelijkheden in de behandeling van tumor hypoxie.

Related organisations

Related people

Project leader Prof.dr. P. Lambin
Project leader Dr. K.M.A. Rouschop

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation