| Baarmoederhalskanker is wereldwijd de op en na meest voorkomende kanker bij vrouwen en wordt veroorzaakt door een infectie met hoog-risico humaan papillomavirus (hrHPV). Echter maar een klein gedeelte van de hrHPV positieve vrouwen zal ook daadwerkelijk baarmoederhalskanker ontwikkelen. Ondanks de veelbelovende resultaten van de recent geïntroduceerde profylactische vaccins tegen baarmoederhalskanker, blijft screening voor baarmoederhalskanker noodzakelijk. Baarmoederhalskanker screening is gebaseerd op het wel of niet aanwezig zijn van afwijkende cellen in een uitstrijkje, en kan verbeterd worden door toevoeging van een test op hrHPV. Echter, aangezien naast een hrHPV-infectie ook andere veranderingen in het genoom van de gastvrouw essentieel zijn voor het ontstaan van kanker, hebben niet alle HPV positieve vrouwen een direct verhoogd risico op baarmoederhalskanker. Om goed te kunnen voorspellen welke HPV positieve vrouwen door moeten worden verwezen naar de gynaecoloog, is het van groot belang om meer inzicht te krijgen in de veranderingen in de gastvrouw cel die ook bijdragen aan het ontstaan van baarmoederhalskanker.In dit project willen we onderzoeken welke rol de recent ontdekte microRNAs (miRNA) spelen bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. MicroRNAs zijn korte RNA moleculen die zelf niet coderen voor eiwitmoleculen, maar wel de expressie van andere eiwitten kunnen beïnvloeden. Er wordt geschat dat 1 miRNA de expressie van circa 200 eiwitten kan reguleren, waaronder eiwitten die kanker kunnen veroorzaken (onco- en tumor suppressor eiwitten). De recente bevindingen dat HPV de expressie van miRNAs kan beïnvloeden en dat HPV vaak in het genoom integreert op plaatsen waar miRNAs liggen, suggereert dat miRNAs een rol spelen bij HPV-geïnduceerde tumoren.Expressie van tumor suppressor genen kan gedereguleerd worden door methylering in de promoter van het gen, hetgeen voor een hele reeks genen al is aangetoond in baarmoederhalskanker. Recent is aangetoond dat hetzelfde mechanisme ook de expressie van miRNAs kan beïnvloeden. In deze studie willen we met behulp van een cellijn model waarin we de verschillende fases van het ontstaan van baarmoederhalskanker apart kunnen bestuderen, de rol van miRNA methylering onderzoeken. Hiertoe zal met behulp van genoombrede miRNA analyse technieken in het cellijn model bepaald worden welke miRNAs door methylering gereguleerd worden. Tevens kan in kaart worden gebracht wanneer in het kankerproces ze gedereguleerd raken. Vervolgens zal in patiëntenmateriaal (baarmoederhalskanker en voorstadia hiervan) bepaald worden of de miRNAs die gemethyleerd zijn in de cellijnen ook bij patiënten gemethyleerd zijn. Voor miRNAs waarvan methylering geassocieerd is met het ontstaan van baarmoederhalskanker, zal onderzocht worden of de geselecteerde miRNAs de groeikarakteristieken van HPV-bevattende cellijnen beïnvloeden. Uiteindelijk verwachten we dat meer kennis over de methylering van miRNAs bij zal dragen aan verbeterde screening voor baarmoederhalskanker en ook nieuwe mogelijkheden voor therapie kan bieden. |
