KNAW

Research

Breaking the barrier: The role of late cornified envelope proteins in skin...

Pagina-navigatie:


Update content


Title Breaking the barrier: The role of late cornified envelope proteins in skin barrier function and development of psoriasis
Period 06 / 2012 - 06 / 2017
Status Current
Research number OND1345145
Data Supplier NWO

Abstract

Recent genetic studies on common inflammatory disorders such as eczema, psoriasis, asthma and Crohn's disease suggest that perturbance of epithelial barrier function in skin, lung and gut plays a role in their disease mechanisms. Clearly, the translation of these insights to understand the pathogenesis of skin diseases, or to develop new therapies, requires a detailed knowledge of epidermal differentiation and stratum corneum homeostasis. Using genetic models in mice, we have recently uncovered a biochemical pathway that involves the protease inhibitor cystatin M/E as a central regulator of stratum corneum homeostasis. Biochemical evidence indicates that cystatin M/E controls the activity of several proteases and may indirectly regulate activity of epidermal transglutaminases, which are key enzymes in skin cornification. In the current project we aim to provide a comprehensive analysis of this pathway in human skin where the role of cystatin M/E appears to be much more complex than in mice. We will elucidate the role of proteases and protease inhibitors, and downstream activation of transglutaminases in reconstructed human skin, using lentiviral vectors for knockdown or overexpression of the relevant genes. Secondly, using a recently obtained mouse model, we will study the consequences of cystatin M/E deficiency on the physiology and maintenance of adult, non-epidermal tissues. Finally, based on our recent findings, we will investigate if the cystatin M/E dependent pathway is dependent of epigenetic regulation. This project will lead to novel insights in development, maintenance and senescence of skin barrier function.

Abstract (NL)

Psoriasis en eczeem zijn veel voorkomende huidziekten gekenmerkt door chronische ontsteking, schilfering en jeuk. Deze ziekten worden veroorzaakt door omgevingsfactoren en een erfelijke aanleg. Deze erfelijke aanleg bestaat uit een combinatie van een aantal frequent voorkomende DNA variaties die samen met omgevingsprikkels de ziekte veroorzaken. In het ZonMw TOP-subsidie project wordt beoogd om genetisch onderzoek te vertalen in biologische experimenten. Hiertoe zullen genen onderzocht worden die een rol hebben in de functie van huid als barrière tussen de buitenwereld en het lichaam. Daarnaast zullen externe factoren, zoals op de huid levende micro-organismen, onderzocht worden. In celbiologische experimenten zal worden nagegaan in hoeverre een abnormale huidbarrière bijdraagt tot penetratie van stoffen uit het externe milieu die het immuunsysteem kunnen activeren en zo bijdragen tot het chronische ontstekingsproces. Inzichten in dit proces kunnen bijdragen tot preventie en therapie van ontstekingsziekten van de huid.

Related organisations

Secretariat Department of Dermatology (RU)
Financier ZonMw

Related people

Project leader Prof.dr. J. Schalkwijk

Go to page top
Go back to contents
Go back to site navigation