KNAW

Onderzoek

Epigenetische effecten van voeding

Pagina-navigatie:


Wijzig gegevens


Titel Epigenetische effecten van voeding
Looptijd 01 / 2011 - onbekend
Status Afgesloten
Onderzoeknummer OND1346227

Samenvatting

Probleemstelling
In de literatuur zijn steeds sterkere aanwijzingen te vinden dat voeding niet alleen van belang is voor de voorziening van voedingsstoffen, maar daarnaast ook effect heeft op de genexpressie van mens en dier. Deze effecten op genexpressie worden voor een deel veroorzaakt door epigenetische effecten van voeding op DNA. In dit project worden deze epigenetische effecten bestudeerd en gekoppeld aan genexpressie en fysiologische parameters.

De laatste 20 jaar is het aantal obese kinderen dramatisch toegenomen. Dit heeft verstrekkende gevolgen voor de gezondheid op latere leeftijd. Er zijn hiervoor verschillende redenen aan te dragen, waaronder een afname in beweging, en een sterke toename van de beschikbaarheid van voedsel met hoge suiker- en vetgehaltes. Het wordt steeds meer duidelijk dat een sterke gewichtstoename in de kindertijd, voorspellende waarde heeft voor overgewicht op latere leeftijd (5). Daarnaast laten epidemiologische studies zien dat voedingspatronen van de zwangere moeder grote gevolgen kunnen hebben voor de ontwikkeling en de ziektegevoeligheid van het kind. Het best bestudeerde voorbeeld hiervan komt uit de Nederlandse Hongerwinter. Jongvolwassen die zijn verwekt tijdens de Hongerwinter hebben hogere glucosewaarden in het bloed na een suiker boost dan de controle groep die verwekt is voor of na de Hongerwinter (3). Vergelijkbare effecten zijn ook beschreven in verschillende diermodellen. Deze effecten worden toegeschreven aan epigenetische veranderingen van het genoom.

Er zijn twee belangrijke epigenetische processen: (a) Histon modificaties, en (b) DNA methylering. Dit project zal met name het effect van DNA methylering in relatie tot voeding bestuderen.

DNA methylering is een omkeerbaar proces, dat met name plaats vindt op cytosines in het DNA. Cytosine methylering vindt vrijwel exclusief plaats op CpG dinucleotides. Het genoom bevat verschillende CpG rijke regio s, die vaak geassocieerd zijn met promoter gebieden. Methylering van de CpG eilanden resulteert in repressie van transcriptie van de betrokken genen. Figuur 1 laat zien hoe deze repressie werkt.

Figuur 1. Twee mechanismen om gen expressie te onderdrukken d.m.v. DNA methylering. Het bovenste panel laat zien dat door methylering van cytosines, transcriptiefactoren niet meer kunnen binden aan DNA waardoor de transcriptie wordt onderdrukt. Het onderste panel laat zien dat Methylated DNA Binding Protein (MECP2) aan het gemethyleerde DNA kan binden. Hierdoor kunnen ook andere repressoren aan het complex binden waardoor de transcriptie verder wordt onderdrukt. (6)

De relatie tussen voeding en epigenetische veranderingen wordt veelvuldig in de literatuur beschreven. Met name tijdens de ontwikkeling van een embryo en in de eerste levensdagen na geboorte worden veel processen gestuurd door methylering en demethylering van DNA. De voeding van de moeder gedurende deze periode is essentieel voor deze processen omdat het 1-koolstof metabolisme, dat uiteindelijk de methyl groepen voor alle biologische methyleringen levert, sterk afhankelijk is van methyl donoren in het dieet zoals foliumzuur, vitamine B12, methionine en choline (7). Verschillende onderzoeksgroepen hebben effecten van voeding op methylering laten zien. Ratten (F0) die tijdens de dracht gevoerd worden op een laag eiwit dieet, krijgen jongen (F­1) die een ander methyleringspatroon van bepaalde levergenen hebben. Deze veranderde methyleringspatronen zijn ook terug te vinden in de F2 generatie (1). Vergelijkbare effecten zijn beschreven voor muizen die na het spenen op verschillende diëten werden geplaatst. Een van de diëten geeft een duidelijke hypermethylatie van het promoter gebied van insulin-like growth factor, waardoor het gen sterk gerepresseerd wordt (8). Sinclair et al. beschrijven dat een methylgroep-arm dieet leidt tot een verhoogde insulineresistentie in schapen (4), wat overeenkomt met de bevindingen in de Hongerwinter studies (3).

Op basis van deze aanwijzingen willen wij in dit project de rol van voeding op epigenetische effecten (cytosine methylering) in twee generaties meten (i.e. in moeder en nakomelingen). Het effect van voeding zal gemeten worden in moeders die al dan niet zwangerschapsdiabetes hebben. Hierbij zullen we uitgaan van het schema beschreven in Figuur 2. Om de samenhang tussen de verschillende stappen in dit schema te bestuderen, wordt in dit project op vier niveaus gemeten. De omgeving wordt zo veel mogelijk gestandaardiseerd met uitzondering van de te onderzoeken omgevingsparameters. In deze studie worden als variabele voeding gebruikt (niveau 1). Vervolgens worden de epigenetische veranderingen die de verschillende diëten teweeg brengen in de zeugen bepaald (niveau 2). Het effect hiervan op genexpressie wordt bepaald voor een aantal geselecteerde genen. Daarnaast zal met behulp van transcriptomics genoombreed naar genexpressie worden gekeken (niveau 3). Tenslotte wordt de resultante van deze verandering aan de hand van verschillende fenotypische parameters bepaald zoals nutriënten en hormonen in bloed, insulineresistentie, glucosetolerantie, aantal levend- en doodgeboren biggen en geboortegewicht (niveau 4). Deze informatie moet een totaalbeeld geven van het effect van voeding op moederdier en nakomelingen.

Figuur 2. Een schema waarin omgevingsfactoren leiden tot epigenetische veranderingen. Deze epigenetische veranderingen leiden vervolgens tot verschillen in genexpressie, die resulteren in fenotypische variatie tussen individuen. (6)

Doelstelling project
Doel van het project is het meten van epigenetische veranderingen aan DNA ten gevolge van voeding.


Epigenetische veranderingen zijn overerfbare veranderingen van het DNA die gen expressie beïnvloeden zonder de DNA sequentie te veranderen. Als modeldier is gekozen voor het varken, omdat het varken een goed model is voor de mens. Doordat de varkensvoedingssector belangstelling heeft voor epigenetica kan de ontwikkelde kennis makkelijk vertaald kan worden naar een humane toepassing. Binnen de studie wordt een standaardvoer vergeleken met een zeer vetrijk voer dat verrijkt is in meervoudig onverzadigde vetzuren. Epigenetische veranderingen worden op specifieke target genen bestudeerd en gekoppeld aan fysiologische parameters en genexpressie.

Relevantie project voor EL&I
Eén van de belangrijkste behoeftes van mensen overal ter wereld is de beschikbaarheid van gezonde voeding. Binnen het kennisbasisthema worden twee hoofdelementen met elkaar gecombineerd. Dit zijn (1) gezonde voeding uit plant en dier, en (2) gedrag en welzijn van consument en burger. Onderzoek aan dieren en diermodellen kan een belangrijke bijdrage leveren aan kennis die relevant is voor de gezondheid van mensen. Bijvoorbeeld op het terrein van obesitas, diabetes en darmgezondheid. Kennis over sturing en regulatie van metabolisme bij dieren kunnen een belangrijke toegevoegde waarde hebben voor de humane gezondheid en vermindering gebruik antibiotica in de diersector. Binnen dit project worden diermodellen ontwikkeld en toegepast waarin het effect van voeding en voedingssupplementen op verschillende niveaus meetbaar gemaakt wordt. Door deze integratieve aanpak van epigenetica, gen-expressie analyse, en het meten van fysiologische parameters wordt het mogelijk om effecten van voeding breed in het dier te meten op fenotypisch en genotypisch niveau. Het varken wordt hierbij ingezet als relevant modeldier voor de mens door de grote overeenkomsten o.a. in darmontwikkeling, vet-vertering en lipid metabolisme (2). Kennis opgedaan in deze studie kan doorgetrokken worden naar het kennisdomein van de humane voeding. Daarnaast kan de kennis door de directe betrokkenheid van de veevoeder sector binnen het project, opgedane kennis ook snel en relatief gemakkelijk worden toegepast in de praktijk van de varkenshouderij.

Aanpak en tijdspad
In het project zal het effect van voeding op DNA methylatie in varkens gemeten worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een varkensmodel waarbij drachtige zeugen diëten krijgen met verschillende vetgehaltes. Het varken is als modeldier gekozen vanwege de sterke morfologische, genetische en fysiologische overeenkomsten met de mens, zeker op het gebied van voeding en stofwisseling.

Aanpak en tijdspad
In het project zal het effect van voeding op DNA methylatie in varkens gemeten worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een varkensmodel waarbij drachtige zeugen diëten krijgen met verschillende vetgehaltes. Het varken is als modeldier gekozen vanwege de sterke morfologische, genetische en fysiologische overeenkomsten met de mens, zeker op het gebied van voeding en stofwisseling.

2011
In het eerste kwartaal van 2011 wordt de voerproef die uitgevoerd wordt bij CeHaVe/CCL afgerond. Binnen het KB project wordt vervolgens de genexpressie en DNA methylatie bepaald van de moederdieren en de biggen. Hiervoor is een aantal genen geselecteerd. Daarnaast zal in 2011 van een aantal dieren in de lever genexpressie van het hele genoom bestudeerd worden om minder voor de hand liggende veranderingen te detecteren. Van deze genen, die gereguleerd worden doordat de moederdieren een ander voer hebben gegeten zal vervolgens ook naar de methylatiestatus gekeken worden. De verkregen genexpressie en DNA methylatie data zal vervolgens gekoppeld worden aan fysiologische bepalingen aan de zeugen en/of de biggen (worpgrootte, geboortegewicht, suikerspiegels). Na aanleiding van de resultaten willen we de tweede helft van 2011 gebruiken om nieuwe financiering aan te vragen, bijv. bij STW. CeHaVe/CCL heeft de wens uitgesproken hierin bij te dragen.

Resultaten
Dierproef in samenwerking met CeHaVe/CCL afgerond
Analyse van genexpressie en methylatiestatus van een geselecteerd aantal relevante genen in zeugen (de moeders) en biggen.
Genoombrede genexpressie van de lever van een aantal dieren.
Fysiologische gegevens van het nageslacht (toomgrootte, geboortegewicht e.d.)
Wetenschappelijke publicatie.
Publicaties bij dit programma zijn beschikbaar via deze Link

Betrokken organisaties

Betrokken personen

Projectleider Dr. J.M.J. Rebel

Bovenliggende onderzoeksactiviteit(en)


Omhoog
Ga terug naar de inhoud
Ga terug naar de site navigatie